Главная Статьи Профессиональные публикации врачей Иммунология

Системная энзимотерапия в комплексном лечении больных гриппом и ОРЗ

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
им. акад. И. П. Павлова
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера

«УТВЕРЖДАЮ»
Представитель Минестерства здравоохранения
и социального развития РФ
по Северо-Западному ФО
Академик РАМН

А.В. Шабров
6 декабря 2007 г.

Системная энзимотерапия
в комплексном лечении больных гриппом и ОРЗ

Методические рекомендации для врачей

Авторы:
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова:
В. А. Исаков, д. м. н., профессор, академик РАЕН, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии, руководитель отделения вирусных инфекций НИИ им. Пастера;
О. В. Мартынова - врач-невролог;
С. Б. Гончаров - врач-лаборант;
Российская Военно-медицинская академия:
И. В. Каболова - врач-инфекционист;
Санкт-Петербургская медицинская Академия последипломного образования:
Ю. И. Стернин - к. м. н, доц. кафедры реабилитации и спортивной медицины;
Г. Ю. Кнорринг - к. м. н., ассистент кафедры терапии и клинической фармакологии;
Государственная педиатрическая медицинская академия:
В. В. Туркин - д. м. н., доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии.

Содержание
Введение
Глава I. Этиология респираторных инфекций
Глава II. Иммунопатогенез гриппа
Ранние цитокиновые реакции на вирусные инфекции
Патогенез гриппа
Глава III. Клиника гриппа
Неосложненный грипп
Осложненные формы гриппа
Глава IV. Лечение гриппа и ОРЗ
Основные методы терапии гриппа
Лечение гриппа, осложненного пневмонией
Рекомендации по клинике, дифференциальной диагностике и лечению заболевания гриппом у людей, вызванного высокопатогенным вирусом A (H5N1)
Глава V. Системная энзимотерапия в комплексном лечении вирусных и бактериальных инфекций
Заключение

Список сокращений:
АД - артериальное давление
АФК - активные формы кислорода
АЦ - ацикловир
ВВО-ОГ - вирус ветряной оспы - опоясывающего герпеса
ВГ - вирус гриппа
ВГП - вирус гриппа птиц
ВГЧ-6 - вирус герпеса человека 6 типа
ВГЧ-7 - вирус герпеса человека 7 типа
ВГЧ-8 - вирус герпеса человека 8 типа
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВПГ-1 - вирус простого герпеса 1 типа
ВПГ-2 - вирус простого герпеса 2 типа
ВПЧ - вирус папилломы человека
ВЭ - вобэнзим
ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр
ГВ - герпесвирусы
ГВИ - герпесвирусные инфекции
ГГ - генитальный герпес
ГИ - герпетическая инфекция
ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды
ИДС - иммунодефицитные состояния
ИЛ - интерлейкин
ИРИ - иммунорегуляторный индекс
ИФА - иммуноферментный анализ
ИФН - интерферон
МФА - метод флюоресцирующих антител
НК - натуральные киллеры
ОДН - острая дыхательная недостаточность
ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция
ОРЗ - острое респираторное заболевание
ПГ - парагрипп
ПИФ - реакция прямой иммунофлюоресценции
ПРГ - простой рецидивирующий герпес
РН - реакция нейтрализации 4
РЦР - ранние цитокиновые реакции
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СПА - синдром послевирусной астении
СЭТ - системная энзимотерапия
ТОРС-SARS - тяжелый острый респираторный синдром
ТФР - транформирующий фактор роста
ФВД - функция внешнего дыхания
ФНО - фактор некроза опухоли
ХП - химиопрепарат
ЦМВ - цитомегаловирус человека
ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция
ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты
ЧЛИ - человеческий лейкоцитарный интерферон
CD4 - Т-лимфоциты хелперы/индукторы
CD8 - Т-лимфоциты цитотоксические/супрессоры IgA - иммуноглобулины класса А IgG - иммуноглобулины класса G IgM - иммуноглобулины класса М

Введение
       Грипп и другие острые респираторные заболевания (ОРЗ) находятся на первом месте среди всех болезней человека по своей социальной значимости и огромному ущербу, наносимому здоровью населения и экономике страны. Заболеваемость гриппом и ОРЗ превышает суммарную заболеваемость всеми остальными инфекциями. В эпидемии гриппа на их долю приходится 10-50 % временной нетрудоспособности населения. В остальные годы грипп и ОРЗ составляют до 40 % всех заболеваний взрослых, зарегистрированных в поликлиниках, более 80 % всей инфекционной патологии и более 60 % заболеваний среди детей (Покровский В. И., 1994; Смородинцев А. А., 1984).
 Вирусы гриппа, поражая различные органы и системы, в среднем у 5 % больных вызывают тяжелые гипертоксические формы. Летальность при гриппе среди госпитализированных больных, несмотря на определенные успехи интенсивной терапии, остается достаточно высокой (от 0,6 до 2,5 %). Наиболее часто течение гриппа и ОРЗ осложняет острая пневмония, которая регистрируется у 2-17% всех больных гриппом и у 15-46,3% среди госпитализированных больных. Острые пневмонии отягощают и удлиняют течение гриппа и являются основной причиной инвалидизации и смерти при этих заболеваниях.
 Показано, что эпидемии гриппа сопровождаются повышением среднего уровня заболеваемости, а также смертности от соматических болезней, которая составляет 30 случаев на 1 млн. населения, причем около 50 % избыточной смертности приходится на сердечно‑сосудистые заболевания и 15-20 % - на болезни легких и злокачественные новообразования (Жуков А. О., 1987; Иванников Ю. Г. и др., 1994).
 Грипп справедливо считается одним из важных факторов, влияющих на здоровье населения (Александрова Г. И., Климов А. И., 1994; Малый В. П. и др., 2007; Чучалин А. Г., 1995). Ежегодные эпидемии гриппа, широкое распространение других ОРЗ, осложнения в виде пневмоний, нередко имеющих склонность к затяжному течению, наличие стойких остаточных изменений после перенесенной пневмонии, поражение нервной системы, тяжелое течение и высокая летальность людей от гриппа птиц, вызванного высоко патогенным вирусом A (H5N1) - все это обусловливает, с одной стороны, необходимость диспансерного наблюдения и реабилитации данной группы больных, а с другой - подчеркивает важную медико‑социальную значимость проблемы гриппа и ОРЗ для практического здравоохранения России.

Глава I. Этиология респираторных инфекций

Вирус гриппа - РНК‑содержащий вирус - относится к семейству Orthomyxoviridae. Из трех серотипов вируса гриппа (А, В и С) достаточно изучены закономерности распространения вирусов гриппа А и В. Вирус гриппа А наиболее широко распространен в биосфере и инициирует заболевания у людей, птиц, свиней, лошадей и других млекопитающих. Заболевания, вызываемые вирусом гриппа В и С, встречаются исключительно у людей. Вирусы гриппа типа А и, в меньшей степени, вирусы гриппа типа В, обладают способностью к изменению структуры поверхностных белков гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). Для вируса гриппа А возможны два вида изменчивости: точечные мутации в вирусном геноме с соответствующим изменением в Н или N (дрейф) и полная замена одного или обоих поверхностных белков на новые путем реассортации (шифт). Для вируса гриппа А известно 15 вариантов гемагглютинина и 10 вариантов нейраминидазы. Все известные эпидемии гриппа А были вызваны одним из трех вирусов, имеющих антигенные формулы А (H1N1), A (H2N2), A (H3N2). Вирусы другого антигенного состава циркулируют среди птиц и жи‑ вотных.
Для вируса гриппа В антигенная изменчивость ограничивается только дрейфом. Способность вирусов к антигенной изменчивости определяет высокую восприимчивость населения и основные эпидемиологические особенности:

• повсеместное распространение,
• короткие интервалы между эпидемиями,
• вовлечение в эпидемический процесс всех возрастных групп населения.

Отсутствие иммунитета у населения к шифтовым вариантам вируса и высокая вирулентность возбудителя приводят к быстрому распространению инфекции.
 Вирус гриппа С, у которого имеется только один поверхностный антиген - гликопротеин гемагглютинин-эстераза - характеризуется значительно большей стабильностью антигенных свойств в сравнении с вирусами гриппа А и В. Ему присуща низкая репродуктивная активность в различных клеточных системах. Деструктивная активность вируса гриппа С связана с ферментом нейраминат-О-ацетилэстеразой. Одновременно циркулируют и имеют эпидемическое распространение 2 подтипа вируса гриппа А H3N2 и H1N1. На сегодняшний день во всем мире доминирует вариант А/Сидней/05/97, А/Берн/07/95 и А/Пекин/262/95.
 Характерной чертой современных вирусов гриппа А (H3N2) является изменение ряда их биологических свойств:

• трудно размножаются в куриных эмбрионах,
• не агглютинируют эритроциты кур,
• взаимодействуют только с эритроцитами человека или морской свинки,
• имеют низкую иммуногенную активность.

Вспышки гриппа имеют выраженную зимнюю сезонность, являясь предвестниками эпидемического подъема заболеваемости. Отличительными чертами вспышек гриппа А являются высокая контагиозность и быстрое распространение. Продолжительность вспышек составляет от 7 до 14 дней. Для вспышек гриппа В характерна большая продолжительность (до 3-4 нед.) и меньшая интенсивность, в основном, среди молодых людей. Вирус гриппа С не вызывает крупных эпидемий, но является причиной локальных вспышек и спорадических случаев заболевания среди детей. Увеличение частоты выявления случаев гриппа С предшествует или сопровождает эпидемические подъемы гриппа А и В.
 Вирусы являются облигатными внутриклеточными генетическими инфекционными агентами. Весь репликативный цикл вируса осуществляется с использованием метаболических и генетических ресурсов клеток, поэтому патогенез вирусных инфекций следует рассматривать на молекулярном и клеточном уровнях (Покровский В. И., Киселев О. И., 2002).
 Вместе с тем, инфекционный процесс, вызванный вирусами, развивается в пределах того или иного органа или ткани, так как большинство вирусов обладают достаточно высокой органной или тканевой тропностью. В связи с этим развитие внутритканевых процессов при вирусных инфекциях определяется, с одной стороны, цитопатическим действием вируса на клетки данной ткани и органа, а с другой - реакцией внутритканевых и органных систем защиты от вирусной инфекции. Понимание патогенеза вирусных инфекций важно для создания рациональных схем лечения, включающих сочетание противовирусной этиотропной химиотерапии, иммунотерапии и симптоматического лечения.

В. И. Покровский, О. И. Киселев (2002) считают, что изменения, вызванные вирусной инфекцией, являются результатом следующих процессов:
 - поражением и нарушением функций жизненно важных органов;
 - виремией: "вирусная нагрузка" прямо коррелирует с общим токсикозом, тяжестью общего состояния, лихорадкой;
 - тесным взаимодействием с иммунной системой, реакция которой в значительной степени определяет характер, течение и исход инфекционного процесса;
 - присоединением бактериальной инфекции и развитием осложнений.
 При смешанных инфекциях бактериальная флора становится сильным ускорителем вирусной репродукции, а системные процессы являются результатом взаимодействия вирусов с организмом на клеточном и молекулярном уровнях. Достижения фундаментальных и клинических исследований патогенеза вирусных инфекций позволяют рассматривать механизмы развития респираторных заболеваний на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.
 Стадии репликативного цикла вируса гриппа, представленные ниже, характерны для большинства РНК- и ДНК‑содержащих вирусов, кроме тех, которые обладают особыми механизмами хронизации процесса, латенции и способностью к интеграции в клеточный геном (например, ВИЧ, вирусы гепатита С, герпесвирусы (ГВ), вирусы папилломы человека (ВПЧ)). Цикл репродукции вирусов гриппа продолжается 48-72 ч. При этом урожай вирионов широко варьирует и иногда достигает десятков тысяч частиц в расчете на одну клетку. Ключевыми стадиями репликативного цикла вируса являются проникновение в клетку, декапсидация, активация процессов транскрипции и трансляции, собственно репликация вирусного генома и созревание зрелых вирусных частиц с выходом потомства инфекционного вируса.
 Проникновение вируса в клетки - одна из важных стадий патогенеза инфекционного процесса. Для проникновения вируса в клетку необходимы: высокое сродство к вирусоспецифическому рецептору; множественность рецепторов, высокая эффективность слияния вируса с клетками при инфицировании; способность к образованию синцития и образование гигантских симпластов, состоящих из множества слившихся клеток, в которых вирусный нуклеопротеид без эндоцитоза беспрепятственно переходит от одной зараженной клетки к другой через цитоплазму. Такими свойствами из респираторных вирусов обладает респираторно‑синцитиальный вирус. Стадии жизненного цикла вируса гриппа и соответствующие ингибиторы репродукции в известной степени можно экстраполировать на многие другие вирусы, за исключением тех, жизненный цикл которых включает интеграцию в клеточный геном. В процессе репликации вирусов обычно происходят селективная блокада трансляции клеточных РНК и активация экспрессии клеточных генов, кодирующих интерфероны и другие провоспалительные цитокины. Многократные повторы репликации вирусного генома приводят к истощению энергетических ресурсов клеток и пула предшественников азотистых оснований.
 Повышенное содержание провоспалительных цитокинов приводит к развитию воспалительной реакции и локальному генерированию свободных радикалов, оказывающих, в свою очередь, повреждающее действие на клетки и ткани через перекисное окисление липидов клеточных мембран, инактивацию жизненно важных ферментов. Одним из важнейших факторов патогенности вирусов является их репликативный потенциал: чем активнее происходит репликация, тем сильнее цитопатическое действие вирусов на клетки и пораженную ткань (орган). Значительный вклад в цитопатическое действие вирусов вносит репродукция вирусов в митохондриях, что сопровождается нарушением функций этих органоидов, падением продукции АТФ и индукцией опосредованного митохондриями пути апоптоза. Возможность репродукции вирусов в митохондриях была доказана еще в 70‑х гг. ХХ века отечественными вирусологами В. М. Ждановым, Ф. И. Ершовым, В. С. Гайцлокой, О. И. Киселевым. Узкий тропизм вирусов, в известной степени, спасителен для организма, так как инфекционный процесс ограничен одним органом (Букринская А. Г., Жданов В. М., 1975). Это обстоятельство позволяет проводить рациональную фармакотера‑ пию, направленную на защиту органа-мишени (печень, легкие и другие).
 Вирусы парагриппа относятся к семейству Paramyxoviridae, роду Paramyxovirus, который объединяет вирусы парагриппа человека 1-5‑го типов, вирус Сендай и вирус болезни Ньюкасла. Наиболее распространены и изучены в качестве этиологических агентов ОРЗ вирусы парагриппа 1‑го (ПГ1, к которому относятся гемадсорбирующий вирус (НА-1) и вирус Сендай, имеющий антигенную общ‑ ность), 2‑го (ПГ2), 3‑го (ПГЗ) и 4‑го (ПГ4) типов. Вирусы имеют гемагглютинин и нейраминидазу (представлены гликопротеинами), они обладают гемагглютинирующими и гемолитическими свойствами, реплицируются в цитоплазме клеток, вызывая характерное цитопатогенное действие - образование симпластов. Антигенная структура достаточна стабильна. Серотипы ПГ1 и ПГ2 связывают с развитием стенозирующих ларингитов, серотип ПГ3 ассоциируется с поражением нижних дыхательных путей. Предполагают, что серотипы 4 и 5 поражают как верхние, так и нижние дыхательные пути. Вирусы парагриппа обладают стойкой антигенной структурой, содержат РНК, белки, липиды, ферменты. Во внешней среде вирусы нестойки, при комнатной температуре теряют ак‑ тивность через 2-4 ч. Источник инфекции - больной человек, представляющий опасность для окружающих в течение 1‑й недели заболевания. Инфекция передается воздушно‑капельным путем. Входными воротами инфекции являются слизистые оболочки дыхательных путей, чаще поражается гортань.
Аденовирусы - ДНК‑содержащие вирусы - принадлежат к семейству Adenoviridae, роду Mastadenovirus. Аденовирусы представлены 49 серотипами, различающимися антигенными, биофизическими, гемагглютинирующими свойствами. Вирусы обладают общим растворимым антигеном и делятся на 7 подгрупп (A, B, C, D, E, F, G). Представители подгрупп существенно отличаются между собой по ряду молекулярно-биологических свойств и по патогенности для человека. Заболевание вызывают преимущественно представители B, C, E подгрупп, серотипы 1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 21. Клинически выраженная инфекция обусловлена серотипами вируса 3, 4, 7, 14 и 21. Аденовирусы 1‑го, 2‑го, 5‑го, 6‑го типов относят к латентным, обнаруживаются у лиц без клинических признаков заболевания, но при неблагоприятных условиях для макроорганизма могут активироваться и вызывать типичные ОРЗ. Патогенными для человека являются серотипы 8, 19, 29, которые вызывают конъюнктивиты, и типы 12, 18, 31, 40, 41, инициирующие энтериты. Аденовирусная инфекция широко распространена, поражает все возрастные группы населения. Аденовирус обусловливает у детей до 3 лет 17 % всех ОРЗ, у детей от 4 до 6 лет - 16,4 %, а у детей старше 7 лет и подростков - 13,7 % всех ОРЗ. Наиболее восприимчивы дети, у которых заболевание сопровождается развитием пневмонии. Вспышки аденовирусной инфекции возникают в течение всего года. Характерной их особенностью является длительное течение (до 1-1,5 месяцев).
 Респираторно‑синцитиальный вирус относится к семейству Paramyxoviridae, роду Pneumovirus. В отличие от других представителей этого семейства, у вируса маленький размер нуклеокапсида, он не имеет поверхностных антигенов - гемагглютинина и нейраминидазы. Вирус обладает стабильным антигенным составом. Сама популяция вирусов гетерогенна, имеются варианты, отличающиеся друг от друга структурными и биологическими свойствами. Вирус имеет выраженную тропность к поверхностному эпителию слизистых нижних дыхательных путей - бронхов и бронхиол. Вирус распространен повсеместно, наиболее актуален для маленьких детей. Риск инфицирования при наличии источника инфекции у детей раннего возраста составляет от 63 до 42 %. Слабостью и незрелостью клеточных реакций иммунитета объясняются не только тяжелое течение заболевания, но и частое реинфицирование вирусом. Вспышки респираторно‑синцитиальной инфекции наиболее часто развиваются в закрытых детских учреждениях. Типичный период возникновения вспышек - с января по март, хотя нередко они регистрируются и осенью. Инфекция высококонтагиозна. Продолжительность вспышек колеблется от 7 до 15 дней.

Глава II. Иммунопатогенез гриппа

Ранние цитокиновые реакции на вирусные инфекции Ранние цитокиновые реакции (РЦР) на вирусные инфекции лежат в основе естественного иммунитета (Ершов Ф. И., Киселев О. И., 2005). Классическим примером РЦР является выработка интерферонов (ИФН) сразу после инфици‑ рования клеток. Начало внутриклеточной репродукции вирусов сопровождается не только образованием ИФН, но и последующим разрушением вирусных геномных РНК и мРНК, связанных с действием 2'-5'-олигоаденилсинтетазы, приводящей к активации эндонуклеазы (RNA-аза L). Активированная протеинкиназа фосфорилирует α‑субъединицу фактора инициации трансляции eIF-2, после чего блокируется синтез вирусных белков. Вследствие этого про‑ исходит подавление репродукции широкого спектра ДНК- и РНК‑содержащих вирусов в результате прямого внутриклеточного антивирусного действия. РЦР развиваются последовательно с учетом этапов вирусного инфицирования клеток. РЦР на 1‑м этапе вирусного инфицирования. α/β-ИФН (ИФН 1‑го типа) активируют естественные киллеры (ЕК) и цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ). Вследствие этого на 1 этапе вирусного инфицирования локально (во входных воротах инфекции) происходят взаимосвязанные события: - внутриклеточная ингибиция ИФН репродукции вирусов; - удаление с помощью ЕК и ЦТЛ инфицированного материала; - защита незараженных клеток вновь синтезированным ИФН. РЦР на 2‑м этапе вирусного инфицирования. В части случаев бывает до‑ статочно этих местных реакций для предотвращения дальнейшего развития инфекции (Вершинина М. Ю. и др., 2002). Однако при массивном заражении, пониженной иммунобиологической резистентности, ИФН‑дефиците, действии других неблагоприятных факторов (экология, стрессы, хронические заболевания и др.) развивается острая или хроническая инфекция, что сопровождается продукцией каскада ранних цитокинов, активацией CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов с последующим развитием Т- и В-опосредованного иммунного ответа. При этом, помимо α/β-ИФН, синтезируются другие ранние цитокины - ФНО и γ-ИФН (ИФН 2‑го типа), образуются ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-15, 12 ИЛ-18, а также трансформирующий фактор роста (ТФР). При возможной вариабельности РЦР с учетом вида вирусов неизменно синтезируются α/β-ИФН, что рассматривается как характерный признак вирусного инфицирования (Biron C. A., 2001). Следует отметить, что α/β-ИФН дают ряд так называемых непротивовирусных эффектов: лейкопению, лимфаденопатию, миграцию ядросодержащих клеток из красной пульпы в белую пульпу селезенки, т. е. происходит перераспределение клеток для последующих иммунорегуляторных эффектов. Указанные выше цитокины продуцируются моноцитами/макрофагами, ЕК, полиморфноядерными лейкоцитами, клетками различных органов и тканей (табл. 1).

 К цитокинам с прямым противовирусным действием относятся α/β-ИФН и ФНО, которые продуцируются ЕК-клетками. ФНО усиливает зависимую от ИЛ-12 продукцию γ-ИФН (Boyer N. et al., 2000). Эффекторные механизмы 2‑го этапа РЦР (Ершов Ф. И., Киселев О. И., 2005):
 - продукция α/β-ИФН;
 - активация ЕК и ЦТЛ-клеток;
 - продукция γ-ИФН;
 - перераспределение лимфоцитов;
 - экспрессия генов ИЛ-1, ФНО;
 - каскадная активация продукции других цитокинов.
 Эти механизмы активации врожденного иммунитета в ответ на вирусную инфекцию кардинально отличаются от реакций организма на другие патогены. ФНО и γ-ИФН активируют макрофаги, которые участвуют в противовирусной защите (Покровский В. И. и др., 2003). При прогрессировании вирусной инфекции происходит регуляция генов, отвечающих за синтез ИЛ-12, что прямо связано с продукцией γ-ИФН.
 Если инфекционный процесс развивается дальше, то продолжается активация неспецифических компонентов иммунной системы - экспрессия генов рецепторов цитокинов, перераспределение иммунокомпетентных клеток, увеличение цитолитической активности ЦТЛ и продукции γ-ИФН, индук‑ ция пролиферации ЕК и CD8 Т-клеток памяти (Садыков А. С. и др., 1988; Вершинина М. Ю. и др., 2002).
 Антивирусное действие индукторов ИФН реализуется через механиз‑ мы активации ими цитокинов, подавляемых при вирусном инфицировании (Васильева И. А. и др., 2003; Вершинина М. Ю. и др., 2002; Садыков А. С. и др., 1988). Индукцию или супрессию цитокиновых мРНК можно получить в зависимости от типа использованных клеток и вида препарата, что может отражать различия механизмов их противовирусного действия (табл. 2).
Выявленные различия могут быть использованы для регуляции активности различных ци‑ токинов индукцией/супрессией цитокиновых сигналов, которые направлены на предотвращение инфекции или нивелирование иммунодефицитных состо‑ яний (Ершов Ф. И., Киселев О. И., 2005).

Таблица 2. Антивирусная активность и регуляция активности цитокинов ИФН и его индукторами (Ершов Ф. И., Киселев О. И., 2005)

Таким образом, РЦР непосредственно связана с противовирусными эффектами цитокинов. Они могут реализоваться на уровне инфицированных клеток и/или активировать неспецифический клеточный иммунитет, при этом конечным этапом РЦР является участие в специфическом иммунном ответе (Biron C. A., 2001-2002).

Динамика развития противовирусной защиты. Показано, что ИФН 1‑го типа играют основную роль в местной и системной противовирусной защите. Считают, что эффективность индукторов ИФН тем выше, чем более своевременно они используются для профилактики и терапии вирусных инфекций. Разделяют несколько стадий в процессе индукции при оптимальной силе сигнала или дозировке индуктора (Ершов Ф. И., Киселев О. И., 2005):
 - взаимодействие индуктора с рецептором;
 - накопление кластера рецепторов с лигандом;
 - аккумуляция сигнала;
 - активация каскада протеинкиназ;
 - транслокация транскрипционного активатора в клеточное ядро;
 - активация транскрипции генов, в данном случае ИФН 1‑го типа;
 - транскрипции гена (-ов), процессинг, транспорт мРНК в цитоплазму, трансляция;
 - накопление ИФН, секреция.

Установлено, что обычная индукция занимает 2-6, при гриппе максимальный уровень ИФН в периферической крови достигается через 12 ч, т. е. поздно в сравнении с темпами развития гриппозной инфекции (24-48 ч) (Ершов Ф. И., 1998). Следует напомнить, что α/β-ИФН оказывают не только прямое противо‑ вирусное действие, но и запускают реакции специфического иммунитета, контролируют развитие иммунного ответа Тh1 типа и, в конечном итоге, обеспечивают активацию Т-клеточного противовирусного иммунитета (Biron C. A., 2001; Julkunen I. et al., 2001). В то же время важен баланс между α/β-ИФН и провоспалительными цитокинами (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α), ибо выраженная локальная провоспалительная реакция играет важную роль в диссеминации вирусной инфекции.

       Патогенез гриппа. Грипп - острое заболевание с коротким инкубационным периодом (1-3 дня), внезапным началом и циклическим течением, характеризующееся выраженным токсикозом и поражением дыхательных путей. Болезнь приводит к анергизации организма, что нередко способствует возникновению бактериальных осложнений. Входными воротами для вирусов гриппа является эпителий дыхательных путей, где в течение периода инкубации происходит размножение и накопление вируса, достаточное для того, чтобы заболевание проявилось клинически. При этом в эпителиальных клетках, пораженных вирусом, возникают не только преходящие, но и необратимые изменения, приводящие к их дегенерации и некрозу. Погибшие клетки отторгаются, захватываются и перевариваются местными и мигрировавшими сюда макрофагами, а также удаляются с секреторными выделениями дыхательных путей. В подслизистом слое вследствие освобождения биологически активных веществ (гистамин, серотонин, кинины, простагландины и др.) возникает реакция со стороны сосудов, форменных элементов крови и соединительной ткани, в частности, паретическое расширение капилляров, стаз в них форменных элементов крови, образование мелких тромбов и кровоизлияний, диапедез мононуклеаров и нейтрофильных лейкоцитов, отек, местные нарушения метаболизма со стороны рН среды в кислую сторону и т. д.
 Патологический воспалительный процесс наиболее выражен в трахее и бронхах. Естественно, что это сказывается на функции внешнего дыхания, оксигенации крови и снабжении кислородом органов и систем. Так местные нарушения при их достаточной выраженности могут приводить к патологическим и компенсаторным сдвигам на уровне всего организма. Однако ведущие при гриппе общие проявления инфекции, т. е. лихорадка и другие симптомы интоксикации, в основном, являются результатом резорбции токсических суб‑ станций вирусов, а также продуктов нарушенного обмена веществ, что прямо и опосредованно воздействует, прежде всего, на различные отделы ЦНС и на другие органы. Так возникают расстройства нейрогуморальной регуляции многих функций и развивается синдром интоксикации с его разнообразными проявлениями. Сразу же после проникновения вирусов в организм включаются различные неспецифические и специфические защитные механизмы, которые обеспечивают выздоровление.
 Клиническая форма болезни будет во многом определяться состоянием врожденной или приобретенной неспецифической и специфической резистентности. Высокое содержание вируснейтрализующих α- и β-ингибиторов и эндогенного интерферона у добровольцев с вакцинальной гриппозной реакцией способствовало уменьшению частоты, выраженности и длительности клинических симптомов интоксикации, катарального синдрома и лихорадки. У больных гриппом длительность и тяжесть заболевания также коррелировали с уровнем вирус-нейтрализующих ингибиторов и кофактора, а также способностью организма продуцировать в течение заболевания эндогенные α/β-ИФН (ранние, противовирусные интерфероны) и γ-ИФН (поздний, им‑ мунный интерферон). 
Интерферон и неспецифические вирус-нейтрализующие ингибиторы при участии кофактора, так же как и изогемагглютинины, обеспечивают нейтра‑ лизацию вируса гриппа в первые дни, а несколько позже в процесс инакти‑ вации вирусов включаются такие факторы специфического иммунитета, как секреторные антитела IgА, сывороточные IgМ и, наконец, гуморальные IgG. Гриппозная инфекция угнетает клеточный иммунитет, но не препятствует образованию специфических противогриппозных антител. Грипп также подавляет факторы неспецифической и специфической противобактериальной защиты - уменьшается титр лизоцима, комплемента и пропердина в крови больных. Тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРЗ протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрессии, снижением функциональной активности натуральных киллеров (НК), фагоцитарной и метаболи‑ ческой активности нейтрофилов периферической крови, повышением уровня сывороточных иммунных комплексов, наличием интерферонового дефицита (Воробьев К. В. и др.,1991; Исаков В. А., 1996; Шварцман Я. С. и др., 1985; Couсh К., 1981).
 Одним из ранних механизмов развития гриппа является образование свободных радикалов кислорода. С генерированием активных форм кислорода (АФК), которые обладают высокой неспецифической химической активностью, могут быть связаны мутагенез, протеолитическая активация вируса гриппа, цитопатический эффект вирусной инфекции, деструкция капиллярной сети и стенок капилляров, развитие сливных пневмоний с отеком легких. Одним из источников образования АФК в макроорганизме являются полиморфноядер‑ ные лейкоциты (нейтрофилы). На ранней стадии воспалительного процесса наблюдается усиленная миграция нейтрофилов в интерстициальные и альвеолярные области легких. В результате контакта нейтрофилов с различными стимуляторами их функциональной активности (в том числе, с антигенами вирусной и бактериальной природы) наступает "дыхательный взрыв", который сопровождается увеличением поглощения нейтрофилами кислорода, активацией гексозомонофосфатного шунта и генерацией АФК (супероксидный радикал, перекись водорода, анион гипохлорида и пр.), способных инициировать процессы перекисного окисления липидов (Ананенко А. А. и др., 1989; Дубинина Е. Е. и др.,1992; Шаронов Б. П. и др.,1989).
 Инфицирование органов дыхания микробами, в частности, пневмококками, облегчается за счет угнетения вирусами гриппа защитных механизмов. Возникновению бактериальных осложнений, в частности, острых пневмоний, 17 Г ла ваII. И мм ун оп ат ог ен езг ри пп а помимо упомянутых факторов, способствуют нарушения дренажной функции бронхов, скопление жидкости в интерстициальной ткани и в просвете альвеол, нарушения микроциркуляции и повышение давления в системе легочной артерии. Определенную роль в патогенезе бактериальных осложнений при гриппе играет гиперчувствительность замедленного типа к бактериальным и вирусным аллергенам, а также сенсибилизация к ним лейкоцитов, выявляемая в реакции аллерголейкоцитоза (Исаков В. А., 1980).
В выздоровлении от гриппа участвуют как иммунные механизмы, так и факторы неспецифической зашиты, а также целый ряд нейрогуморальных изменений, имеющих компенсаторно-приспособительный характер и направленных на восстановление гомеостаза. Так в самых общих чертах можно представить механизм развития основных патологических процессов при гриппе и его осложнениях. Развитие гриппозной инфекции может идти по казанному пути: Вирус гриппа → Активация фагоцитов → Генерация АФК (О.2, HOCl) → Окислительная инактивация протеаз → Возрастание протеолитической активности → → Протеолиз гемагглютинина → Активация вирионов → Вирусемия → Угнетение иммунитета → Генерализация инфекционного процесса.
Необходимо подчеркнуть, что АФК, нарушая баланс между протеазами и антипротеазами, вмешиваются в процесс эндогенного контроля протеолити‑ ческого процессинга вируса гриппа и являются, по всей видимости, одним из запускающих факторов развития гриппозной инфекции. Из сказанного следует, что при развитии патологии вирусного генеза вмешательство в инфекционно-воспалительный процесс с помощью экзогенных ингибиторов протеолиза несет две функциональные нагрузки - уменьшение инфекционности внеклеточного вируса и предохранение легочной ткани от деструктивного воздействия избыточного количества эндогенных протеиназ. 

Глава III. Клиника гриппа

      При всей, казалось бы, однообразности симптоматики гриппа, клиническая картина болезни может существенно варьировать в зависимости от многих факторов: возраста больных, их восприимчивости, преморбидного фона, серотипа вируса, его вирулентности и т. д. Практически наиболее целесообразно и удобно делить все формы гриппа на неосложненные и осложненные (с указанием вида осложнений), которые подразделяются на легкие, средней тяжести, тяжелые и крайне тяжелые, или гипертоксические. При формулировании диагноза перечисляются также сопутствующие заболевания и их обострения, например:
1. Клинический диагноз: грипп А (H3N2) средней тяжести, подтвержденный клинически, эпидемиологически, серологически. Осложнение: очаговая пневмония в средней доле правого легкого пневмококковой этиологии (высев пневмококка из промывных вод бронхов);
2. Клинический диагноз: аденовирусная инфекция средней тяжести, подтвержденная клинически, серологически. Осложнение: сливная пневмония в S9 нижней доли правого легкого (высев клебсиеллы пневмонии из мокроты).

Неосложненный грипп

      Синдром интоксикации является ведущим при гриппе и слагается из многочисленных симптомов.
Лихорадка. Повышение температуры тела является одним из проявлений интоксикации. Она может повышаться до различных величин - от субфебрильной до гиперпиретической, но чаще бывает фебрильной. Температура в течение нескольких часов обычно достигает лихорадочных цифр и часто сочетается с ознобом. Лихорадка продолжается 2 или 5 дней, реже дольше, затем температура снижается до нормальной укороченным лизисом. Ремиссии обычно незначительны и сопровождаются умеренной потливостью. У 5-0 % больных с неосложненным гриппом наблюдают "двугорбую" температурную кривую. Степень повышения температуры отражает, конечно, выраженность интоксикации, но отождествлять эти понятия нельзя. Иногда даже при очень высокой температуре (39,9°С и выше) другие признаки интоксикации выражены нерезко, что часто наблюдалось у молодых людей, заболевших гриппом, вызванным вирусом А (H1N1). Как правило, гиперпирексия у них была кратковременной, и в дальнейшем заболевание расценивалось как среднетяжелое. В целом температурная реакция при гриппе отличается остротой и относительной непродолжительностью.
      Головная боль - ведущий признак интоксикации. Она локализуется обычно в лобной части, особенно в области надбровных дуг, и часто сочетается с ретроорбитальными болями. У пожилых лиц головная боль может быть более диффузной. Выраженность ее варьирует, но чаще головная боль бывает умеренной. Сильная головная боль и сочетании с бессонницей или галлюцинациями, многократной рвотой относится к проявлениям выраженного токсического компонента. Как правило, головная боль не сопровождается явными менингеальными симптомами, а если они и выявляются, то обычно бывают стертыми. У взрослых, в отличие от детей, редко возникает судорожный синдром; он чаще наблюдается при неблагоприятном преморбидном фоне (эпилепсия, посттравматическая энцефалопатия, хронические арахноидиты и др.). Наряду с головной болью частым симптомом являются боли в мышцах, а иногда и в суставах, однако истинные артриты не свойственны неосложненному гриппу.
      Во время мучительного сухого кашля, особенно сочетающегося со рвотой, могут возникать очень сильные боли в верхних отделах прямых мышц живота и межреберных мышцах по линии прикрепления диафрагмы к грудной клетке. Под влиянием гриппа могут обостряться хронические заболевания опорно-двигательного аппарата и периферической нервной системы (пояснично-крестцовый радикулит, шейный радикулит, невриты, ревматоидный артрит и др.). Слабость, разбитость, чувство недомогания, апатия - частые симптомы токсикоза при гриппе. Слабость может доходить в тяжелых случаях до прострации, она нередко сочетается с головокружениями и обморочными состояниями.
       Изменения сердечно‑сосудистой системы. Поражения сердца при гриппе расцениваются как диффузное токсическое изменение миокарда типа обратимой миокардиодистрофии. Истинный миокардит возникает очень редко и является уже осложнением болезни. Субъективные ощущения со стороны сердца у большинства больных неосложненным гриппом, как правило, отсутствуют, но у лиц, страдающих хронической ишемической болезнью сердца, постинфарктным кардиосклерозом и т. п., могут появляться стенокардические боли. В самом начале болезни обычно наблюдаются тахикардия и небольшое повышение артериального давления. В дальнейшем на высоте заболевания и, особенно, в период ранней реконвалесценции они уступают место брадикардии, чаще относительной, и снижению артериального давления, особенно максимального. Для этих фаз весьма характерна лабильность пульса, когда при небольшой физической нагрузке брадикардия быстро сменяется тахикардией. Выраженная стойкая тахикардия в период разгара болезни прогностически неблагоприятна, особенно у лиц пожилого и старческого возраста с хроническими заболеваниями сердца, сосудов и дыхательного аппарата.
      При аускультации сердца отмечаются ослабление I тона и иногда функциональный систолический шум на верхушке.
     Геморрагический синдром. Геморрагические проявления, так же как и геморрагический характер воспаления, довольно типичны для гриппа. Почти у всех больных, погибающих от гриппа и его осложнений, находят многочисленные тромбы мелких сосудов и кровоизлияния во внутренние органы. Во время эпидемий гриппа учащаются тромбоэмболические и геморрагические инсульты и субарахноидальные кровоизлияния, являющиеся уже осложнениями гриппа.
      Одним из крайних проявлений гипертоксической формы гриппа является острый токсический геморрагический отек легких. Самым обычным проявлением геморрагического синдрома при гриппе являются носовые кровотечения, которые наблюдаются у 5-0 % больных.
       Изменения периферической крови. Давно замечено, что при неосложненном гриппе имеется отчетливая наклонность к лейкопении, частота которой варьирует от эпидемии к эпидемии. Одновременно с лейкопенией отмечается нейтропения с палочкоядерным сдвигом в нейтрофильном ряду. СОЭ у большинства больных неосложненным гриппом при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний, как правило, нормальная. Количество эритроцитов и гемоглобина практически не изменяется.
        Кожные покровы. На высоте лихорадки у большинства больных отмечается гиперемия лица, часто сочетающаяся со склеритом, а при наклонности к коллапсам, наоборот, бледность кожных покровов. Вообще же гриппу не свойственны кожные высыпания. Исключение составляет герпетическая сыпь различной локализации (у 5- % госпитализированных больных).
     Изменения органов брюшной полости и мочеполовой системы. Как правило, при гриппе не отмечается сколько‑нибудь существенного увеличения размеров и чувствительности печени или других клинических признаков ее поражения, хотя более тонкие функциональные биохимические исследования в некоторых случаях и позволяют выявить небольшие отклонения от нормы. При разных эпидемических вспышках у 2,5-,0 % больных наблюдались боли в животе и кратковременная диарея без патологических примесей в стуле, которые часто связаны с обострением латентных и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Клинических проявлений нарушения мочеотделения при неосложненном гриппе не отмечалось. Катаральный синдром является вторым ведущим синдромом, но часто отступает на задний план перед синдромом интоксикации. На месте внедрения возбудителя, т. е. в носоглотке, развивается патологический процесс, который старые авторы называли "сухим катаром". Действительно, слизистая оболочка носа выглядит суховатой, застойно-гиперемированной и, в то же время, отечной. Набухшие носовые раковины затрудняют дыхание через нос. Ринорея в первые дни скудная или отсутствует, позднее появляются серозные, слизистые или сукровичные выделения из носа. Больные жалуются на першение и сухость в глотке. Слизистая оболочка задней стенки глотки и миндалин синюшна, гиперемирована и суховата. Язык чистый, влажный или слегка обложен. Наиболее типичен для гриппа трахеит (а у многих больных -ларинготрахеит), который проявляется клинически саднением или болью за грудиной и по ходу трахеи, а также мучительным сухим кашлем. Геморрагический или некротический трахеит обязательно наблюдаются при аутопсии умерших даже в поздние сроки заболевания. У некоторых больных, особенно у пожилых, воспалительный процесс спускается ниже и наряду с трахеитом развивается бронхит и реже -бронхиолит. В остром периоде неосложненного гриппа у 50-0 % больных обнаруживается уменьшение бронхиальной проходимости, которое нередко носит скрытый характер и выявляется лишь инструментально.
      По данным нашей клиники, нарушение функции внешнего дыхания, выявляемое при помощи спирографии, наблюдалось у 41 % больных неосложненным гриппом и у 66 % лиц с осложнением гриппа - острой пневмонией. Нарушения функции внешнего дыхания по рестриктивному и смешанному типу встречались реже, у 32 и 24 % соответственно. Значительные нарушения вентиляции смешанного типа преобладали в случаях осложненного гриппа (у 55 %). Ко времени выписки из стационара у 23 % больных неосложненным и у 36 % осложненным гриппом сохранялись еще умеренные изменения функции внешнего дыхания всех трех типов.
         Катаральный синдром, как правило, продолжается дольше, чем симптомы интоксикации, и может длиться около 7-0 дней, причем наиболее длительным бывает кашель. При неосложненном гриппе редко развивается острая дыхательная недостаточность, требующая неотложной терапии. Но у лиц, страдающих хроническими заболеваниями дыхательной системы (хронический бронхит, бронхоэктатическая болезнь, эмфизема легких, пневмосклероз и др.) в сочетании с поражениями сердца и сосудов, особенно пожилого и старческого возраста, может возникать дыхательная или смешанная дыхательная и сердечно‑сосудистая недостаточность разной степени тяжести. После детального описания симптоматики неосложненного гриппа следует подчеркнуть, что тяжесть гриппа и ОРЗ определяется, прежде всего, выраженностью и продолжительностью интоксикации и, в меньшей степени, выраженностью и продолжительностью катарального синдрома (табл. 3).

Таблица 3 Этиология основных к линических синдромов поражения верхних дыхательных путей у детей
(Таточенко В. К., 1987).

      Клиническая картина гриппозных вспышек, вызванных различными вариантами вирусов гриппа. В этом разделе представлены результаты сравнительного изучения клинических особенностей гриппа (с учетом различий антигенной структуры вирусов) у больных, госпитализированных в инфекционную больницу им. С. П. Боткина в течение 20 лет. Анализ более 13000 случаев гриппа у взрослых, госпитализированных во время 9‑ти эпидемий, вызванных вирусами А (H3N2), 3‑х вспышек, обусловленных вирусами А (H1N1), и 3‑х - вирусами В, позволил выявить существенные различия в клинической характеристике заболевания в зависимости от серотипа и сероподтипа возбудителей. В таблице 4 представлены лишь основные данные по эпидемиям, вызванным разными серотипами вирусов гриппа, эти существенные различия "клинического лица" каждой из них видны совершенно отчетливо. Диагноз гриппа был подтвержден вирусологически либо серологически.
      Конечно, нельзя говорить об абсолютной идентичности в клиническом плане вспышек, вызванных вирусами гриппа с одинаковой антигенной характеристикой, но, во всяком случае, вполне определенное сходство по многим кли‑ ническим параметрам значительно отличает их от эпидемий, обусловленных другими серотипами возбудителя (табл. 4).
      Важно отметить, что учет выявленных особенностей облегчает клиническое прогнозирование эпидемии при ранней ее диагностике, маневр персоналом и коечным фондом. Кроме того, знание характерных черт эпидемий, вызванных теми или иными серотипами вирусов гриппа, позволяет рассчитать потреб‑ ность в основных медикаментах, необходимых для лечения определенного количества больных гриппом (100-00-000 и т. д.) в стационарах.
      Клиническая картина тяжелого и крайне тяжелого гриппа достаточно полиморфна: от обычного тяжелого течения с выраженными симптомами интоксикации и катаральными явлениями до преобладания в клинике наивысшей степени интоксикации, ведущей к развитию синдрома нейротоксикоза и отека мозга, поражения сердечно‑сосудистой системы и развития инфекционно‑токсического шока разной степени. Возможно развитие дыхательной недостаточности, ведущей к отеку легкого, геморрагического синдрома, синдрома Уотерхауза-Фридериксена и, как следствие инфекционного процесса, развитие вторичных иммунодефицитных состояний.
      Лица молодого возраста достоверно чаще болели гриппом A (H1N1). По-видимому, это обусловлено тем, что после длительного перерыва вернулся реликтовый вирус гриппа А (H1N1), к которому у молодых людей не было надежной защиты. Высокий удельный вес молодых лиц был и в эпидемии гриппа В (54,7 %), что хорошо согласуется с эпидемиологией вспышек гриппа В. Лица старшего возраста чаще болели гриппом A (H3N2) и В (23,8 % и 20,2 % соответственно). Грипп A (H1N1) в целом протекал легче, чем гриппозная инфекция, вызванная вирусами A (H3N2) и В. Отличительной клинической особенно‑ стью гриппа В является раннее присоединение и экссудативный характер катарального синдрома, который сохраняется дольше, чем у больных гриппом А.

Таблица 4 Некоторые клинические показатели у госпитализированных больных гриппом, вызванным возбудителями с разной антигенной структурой (в %)*

      Для характеристики тяжести клинического течения гриппа использовали понятие "выраженного токсического компонента", под которым понимали наличие одного или нескольких (одновременно) симптомов, а именно: рвоты, тошноты, бреда, менингизма, геморрагических проявлений, гипертермии, гипотонии. Летальность (в % от общего числа пролеченных больных) была выше в эпидемии, вызванные вирусом гриппа А (H3N2), и наиболее низкая - в эпидемии гриппа A (H1N1) (1,95 % и 0,16 % соответственно). При гриппе В летальность составила 0,5 %. В то же время тяжелые и крайне тяжелые формы гриппа ха‑ рактеризовались высокой летальностью: 50,8-22,5 % в начале 70‑х годов, 12,7- 10,6 % в период 1976-1988 гг. и 6,2 % в последние годы. Снижение летальности в этой группе больных связывается с ослаблением интенсивности эпидемий гриппа в последнее десятилетие, а также с появлением нового поколения пре‑ паратов и внедрением в практическое здравоохранение усовершенствованных методов комплексной терапии гриппозной инфекции.

Осложненные формы гриппа

      Грипп относится к числу заболеваний, характеризующихся большой частотой и разнообразием осложнений. Нет полной ясности в том, что считать осложнением, а что - проявлением самого гриппа. Так, некоторые симптомы токсикоза (менингеальный и энцефалопатический синдромы, судороги, геморрагические проявления и др.) многие рассматривают как признаки тяжелого гриппа, другие же считают их осложнениями. То же относится и к некоторым симптомам катарального синдрома (бронхит, ларингит и др.). Это затрудняет установление истинной частоты и характера тех или иных осложнений во время разных эпидемий гриппа у лечащихся дома ("стационар на дому") и госпитализированных больных.
      По нашим данным, во время эпидемий последних лет, вызванных вирусами гриппа А (Н3N2), А (H1N1) и В, примерно у половины госпитализированных больных наблюдались осложнения. Значительную долю всех осложнений составляли внебольничные пневмонии (17-46,3 %), на втором месте - острые бронхиты (4,6-8,0 % и более), а на третьем - осложнения со стороны ЛОР-органов, главным образом, острые средние отиты и синуситы (1,3-12,4 %). Острое, а также обострение хронического воспаления придаточных пазух носа и среднего уха, так же как и мочевыводящей системы, возникали в большинстве случаев на фоне еще активной вирусной инфекции (в первые 5-7 дней болезни). Острые пиелонефриты и пиелоциститы наблюдались у 1-2 % больных. Острый гриппозный миокардит возникает в редких случаях (1,2 %). При бактериальных осложнениях, как правило, существенно изменялась гемограмма: нормоцитоз или лейкопения сменялись нейтрофильным лейкоцитозом (реже количество лейкоцитов оставалось пониженным) со значительным палочкоядерным сдвигом, увеличивалась СОЭ.
      Осложнения у амбулаторных больных, естественно, регистрируются реже. Возникновению осложнений способствуют различные сопутствующие заболевания, которые составляют у госпитализированных больных 27,5-45,6 %. Чем старше больные, тем чаще грипп у них протекает на отягощенном фоне: атеросклероз, кардиосклероз и гипертоническая болезнь. Примерно у 10 % больных грипп протекает на фоне хронических заболеваний органов дыхания (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхит, пневмосклероз, эмфизема легких, бронхоэктатическая болезнь и др.). Третье место занимают хронические заболевания желудочно-кишечного тракта.
      Пневмонии. Острые пневмонии регистрируются у 2-17 % всех больных гриппом и у 15-46,3 % и более госпитализированных больных (по современной классификации пневмоний термин "острая" не употребляется). Мы считаем правомочным оставить для этого осложнения название: "острая пневмония, осложнившая грипп", независимо от того, в какой срок от начала гриппа она возникла. Пневмония, осложнившая течение гриппа или ОРЗ - это всегда воспалительное поражение респираторного отдела легких, иногда в патологический процесс может вовлекаться и плевра (парапневмонический плеврит). Значительные затруднения в оценке истинной частоты острых пневмоний, осложняющих грипп, вносит неверная трактовка рентгенологической картины изменений в легочной ткани, особенно при рентгеноскопии при неосложненном гриппе, которая и до сих пор расценивается еще некоторыми авторами как "интерстициальная" пневмония. Этот диагноз стал редким в стационарах, но, к сожалению, еще встречается в поликлинической практике. Результатом неправильной диагностики является неоправданное назначение совершенно не нужных таким больным антибактериальных препаратов, далеко не безразличных для организма. Мы поддерживаем мнение, что абсолютное большинство пневмоний, осложняющих грипп у взрослых, бактериального происхождения (Старшов П. Д., Вишнякова Л. Л., 1982).
      Как правило, доброкачественно протекающие пневмонии при гриппе вызываются стрептококками пневмонии - пневмококками в 58 % (Исаков В. А. и др., 1993; Старшов П. Д. и др., 1983; Чепик Е. Б. и др., 1977; 1986). Гемофильная палочка высевалась в 3,1 %, еще реже - клебсиелла пнев‑ монии (1,1 %), патогенный стафилококк - в 0,8 % случаев. Следует отметить, что микробный пейзаж возбудителей, ответственных за развитие пневмонии у больных гриппом, меняется с течением времени. Относительно редкая высеваемость их из мокроты больных объясняется высокой чувствительностью этих микробов к пенициллину и другим антибиотикам, на фоне лечения которыми обычно и берется проба для бактериологического исследования. Грипп, осложненный пневмонией - всегда микст-инфекция, сохраняющая некоторые клинические черты основного заболевания. Присоединение осложнений удлиняет период сохранения активного вируса в организме, и такие больные дольше, чем при неосложненном гриппе, могут быть источниками заражения. Совместно с сотрудниками лаборатории профессора А. А. Сомининой при использовании иммуноферментной тест‑системы с моноклональными антителами 1С6 к НП вируса гриппа А показано, что антигены вируса гриппа присутствуют в носоглоточных смывах больных до 14-17‑го дня болезни. Об этом нередко забывают практические врачи и помещают подобных больных в стационары общего профиля, не обращая внимания на клинические признаки гриппа и не учитывая эпидемиологической ситуации. Срок присоединения пневмонии может быть самым разным. Интоксикация различной степени и катаральные изменения отмечаются почти в 90 % случаев. Наблюдается кашель с разнообразным характером мокроты (слизистогнойная, гнойная, ржавая, кровянистая и т. д.). В большинстве случаев физикальные признаки воспаления легких довольно отчетливы: укорочение перкуторного звука, ослабленное дыхание, иногда с бронхиальным оттенком, и мелкопузырчатые хрипы, особенно хорошо выслушивающиеся в положении больного на пораженном боку (прием Куравицкого) или в начале вдоха после коротких покашливаний в конце выдоха (прием Шатилова).
      Иногда подозрение на осложнение гриппа острой пневмонией возникает на основании косвенных признаков: одышки, цианоза, некоторого ослабления или более жесткого дыхания на пораженной стороне, боли в груди при дыхании и кашле, повторного повышения температуры тела. Правое легкое поражается чаще левого, причем обычно страдают базальные сегменты нижних долей: 8, 9 и 10. Чем тяжелее эпидемия, тем чаше регистрируются двусторонние поражения легких. Пневмонии значительно удлиняют сроки пребывания больных в стационаре или на амбулаторном лечении. При адекватном лечении раньше всего исчезают признаки гриппа, позднее - физикальные изменения в легких и, наконец, восстанавливается нормальная рентгенологическая картина легких.
      Особое внимание следует уделить поражению легких, которое связано с активацией патогенных стафилококков. Как правило, болезнь в этих случаях течет тяжело, и больные могут погибнуть в очень короткие сроки. О присоединении стафилококковой пневмонии в более поздние сроки свидетельствуют ухудшение общего состояния, усиление кашля, появление болей в грудной клетке при дыхании и кашле, одышка, гнойно-кровянистая мокрота. Из 100 больных с подтвержденной бактериологически, клинически и рентгенологически стафилококковой пневмонией, осложнившей грипп, вызванный вирусом A (H3N2), умерло 39 больных, главным образом, в первые и вторые сутки после поступления. Это были больные пожилого и старческого возраста с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, часто поступавшие в стационар уже в агональном состоянии, с изменениями в органах, несовместимыми с жизнью. Независимо от сроков болезни у всех умерших на аутопсии определялись свойственные гриппу некротический и геморрагический трахеит, бронхит и часто ларингит. В 15 случаях обнаружена обширная геморрагическая пневмония (в 7 из них - с множественными абсцессами), абсцедирующая пневмония без выраженного геморрагического компонента выявлена еще у 3 умерших. В остальных случаях была сливная, чаще двусторонняя пневмония. Фибринозно-гнойный плеврит найден у 12 больных.
      Осложнения со стороны нервной системы. Неврологические осложнения при гриппе занимают второе место после поражений органов дыхания и могут быть иногда тяжелыми и даже приводить к инвалидизации и смерти (Ващенко М. А., Тринус Е. К., 1977; Ладодо К. С., 1972; Осетров Б. А., 1981). Патогистологические изменения в различных отделах ЦНС у погибших от гриппа свидетельствуют обычно не о воспалительных изменениях мозговой паренхимы и оболочек, а о выраженных ликвородинамических и циркуляторных нарушениях, отеке, набухании мозга и геморрагиях в вещество мозга и оболочки. Параличи и парезы не свойственны самому гриппу. В то же время экспериментально показана возможность проникновения вируса гриппа в ЦНС и размножение возбудителя в эпендиме, хориоидальном эпителии и арахноэндотелии с развитием одной из клинических форм поражения нервной системы, в частности, острого первичного гриппозного хориоэпендимита (Осетров Б. А., 1981). Либо возможно опосредованное вирусом гриппа поражение ЦНС, обусловленное гипоксией, суперинфекцией или смешанной инфекцией, аллергическими реакциями и демиелинизирующими поражениями нервной системы (Прозорова И. Н. и др., 1986; Рудометов Ю. П., 1981).
      При гриппе относительно редко возникают психотические состояния типа инфекционного делирия и др. Разрушения психики у больных гриппом, осложненном пневмонией, чаще развиваются у лиц, злоупотреблявших алкоголем до заболевания. Они укладываются в симптомокомплекс острого алкогольного психоза (белая горячка).
      Летальность. Летальность при гриппе зависит от многих факторов: реактивности организма, возраста, тяжести заболевания, преморбидного фона и присоединения осложнений, сроков обращения больных за медицинской помощью и времени госпитализации, адекватности лечения, вирулентности возбудителя и т. п. До введения в широкую практику сульфаниламидов и антибиотиков от бактериальных пневмоний при гриппе умирало 10-33 % больных, а среди лиц старше 55 лет - 37-41 %. Показано, что эпидемии гриппа сопровождаются повышением среднего уровня заболеваемости и смертности от соматических болезней, которая составляет 30 случаев на 1 млн. населения, причем около 50 % избыточной смертности приходится на сердечно‑сосудистые заболевания и 15-20 % - на болезни легких и злокачественные новообразования (Жуков А. О., 1987; Иванников Ю. Г. и др., 1994).
      Анализ летальных исходов при гриппе, вызванном вирусом А (H3N2) 1975 и 1976 гг. показал, что всех умерших пришлось на первую треть периода эпидемии. Большая часть больных (60 %) была направлена в стационары и поздние сроки (после 5‑го дня болезни). Клиническая картина гриппа проявлялась у них тяжелейшим токсикозом, дыхательной и сердечно‑сосудистой недостаточностью. Воспаление верхних дыхательных путей было незначительным, но зато были резко выражены и клинические, и посмертные признаки поражения гортани, трахеи и бронхов. Только у 1,1 % больных общее состояние при поступлении было расценено как удовлетворительное, у 12,5 % - среднетяжелое, у 47,9 % - тяжелое и в 38,5 % случаев - крайне тяжелое (критическое). 23 % больных умерли в первые и 12 % - во вторые сутки госпитализации. Во всех случаях уже в приемных отделениях было заподозрено осложнение - острая пневмония, которая у большинства имела четкие физикальные проявления. При аутопсии патологические изменения в легочной ткани (пневмонии, чаще сливные, геморрагические, абсцедирующие) обнаружены в 90 % случаев. В остальных случаях диагностированы бронхиолиты, геморрагический инсульт, кровоизлияния в надпочечники.
      Наиболее высокая летальность среди госпитализированных в стационар взрослых больных была в эпидемии гриппа А (H3N2) в 1975, 1976, 1979/80 и 1999 годах (2,25 %; 2,3 %; 1,06 % и 2,3 % соответственно). Наименьшая летальность обусловлена вирусами гриппа А (H1N1) (0,1-0,77 %). Показатели летальности, как правило, более высокие в первую треть развития эпидемий, резко снижались на спаде заболеваемости. Нами подробно проанализирована летальность от гриппа госпитализированных больных в период эпидемий 1981- 1991 гг. Всего в стационаре умерло 54 больных. Среди умерших 29 человек были 60 лет и старше, 9 (16,7 %) - в возрасте 17-39 лет и 16 (29,7 %) имели возраст 40-59 лет. В ранние сроки (1-3‑й дни болезни) было госпитализировано 12 человек (22,2 %), а остальные - на 4-6 дни болезни (и позже). Досуточная летальность составила 27,8 % (15 больных), через сутки после госпитализации умерли еще 15 человек, т. е. 46,3 % больных гриппом погибли в самые ранние сроки после госпитализации. Поэтому для тяжелых и крайне тяжелых больных гриппом госпитализация должна быть незамедлительной. Крайне тяжелое и тяжелое состояние больных гриппом, осложненным пневмонией, требует быстрого проведения по возможности полного комплекса интенсивной терапии.
      Основной ошибкой в лечении подобных больных были недооценка тяжести состояния больных при поступлении и отсутствие всего комплекса интенсивной терапии, которая должна проводиться уже в приемном отделении. Однако не всегда раннее поступление в больницу и, казалось бы, адекватное лечение обеспечивают выздоровление больных с крайне тяжелыми формами гриппа. Для них, несмотря на госпитализацию в первые дни и обоснованное лечение, все мероприятия оказались неэффективными. Это были, в основном, больные среднего и старшего возраста, у которых грипп протекал с тяжелейшей интоксикацией и геморрагическим синдромом (в том числе, с массивным кровоизлиянием в надпочечники и развитием синдрома Уотерхауса-Фридериксена). У некоторых из них, несмотря на тяжелые гнойные осложнения, температура тела была невысокой, а в крови отмечалась выраженная лейкопения с гранулоцитопенией. В таблице 5 приводится клиническая характеристика крайне тяжелых (гипертоксических) форм гриппа у 99 взрослых больных. Таким образом, поздняя обращаемость, недооценка тяжести состояния больных на дому, неправильное (недостаточное) лечение и поздняя госпитализация являются факторами, усугубляющими неблагоприятный исход при гриппе. К дефектам стационарного ведения большинства умерших следует отнести нечеткую сортировку больных в приемных отделениях, тактику "выжидания", медленную интенсификацию терапии по мере ухудшения и без того тяжелого состояния больных, недостаточное использование антибиотиков широкого профиля действия (и противостафилококковой направленности), часто - отсутствие всего комплекса интенсивной терапии.

Таблица 5. Клиническая характеристика гипертоксических форм гриппа

      Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС-SARS) - новое заболевание, которое имеет много общих симптомов с гриппом не только во время возникновения, но и в месте появления вирусов с повышенной вирулентностью. Доказано, что ТОРС-SARS вызывается новым коронавирусом, который был временно назван SARS-ассоциированным коронавирусом (SARS‑СoV). Вирус ТОРС попал в человеческую популяцию от диких кошек (вивер). Передается не только при близком контакте с больным через зараженную мокроту, но и воздушно‑капельным и даже водным путем. Инкубационный период колеблется от 2 до 10 дней.
      Основные симптомы ТОРС: высокая температура (выше 38°С), озноб, головная и мышечно‑суставная боль, першение в горле, частый сухой непродуктивный кашель, общая слабость, снижение аппетита, тошнота, иногда неинтенсивная рвота, редко высыпания на коже. Через 3-7 дней наступает поражение нижних отделов респираторного тракта, которое усиливает сухой кашель, вызывает затруднения дыхания, одышку. Аускультативно в легких наблюдаются ослабленное дыхание, крепитация или мелкопузырчатые хрипы. Новая болезнь приводит к тяжелому отеку легких, часто с летальным исходом. При рентгенологическом обследовании в начале заболевания выявляется диффузное затемнение легочной ткани или локальные, ограниченные участки затемнения в сегментах, а также очаговые инфильтраты. На ранних стадиях болезни в периферической крови наблюдается лимфопения, нормо- или лейкоцитопения. Позднее наблюдаются повышения уровней креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.
      В настоящее время разработан ИФА-тест, с помощью которого можно очень быстро уточнить диагноз. Рентгенологические особенности поражений легких при гриппе. Рентгенологическому обследованию подлежат все больные гриппом. Однако осуществить подобный принцип практически довольно трудно, так как подавляющее большинство больных получают лечение на дому. Поэтому таких больных необходимо обследовать рентгенологически в период реконвалесценции. Принимая во внимание огромное число заболевших в период эпидемий гриппа, основным методом диагностики его легочных поражений надо считать крупноформатную флюорографию. Она должна использоваться не только в поликлинических условиях, но и в крупных стационарах. Рентгенологическая диагностика поражения легких при гриппе представляет немалые трудности. Опыт показал, что наиболее достоверная трактовка рентгеноморфологических изменений легких при гриппе может быть осуществлена с патогенетических позиций.
      Все поражения легких при гриппе можно подразделить на 2 группы: первичные (вирусные) и вторичные (бактериальные), т. е. осложняющие грипп пневмонии. Мы сформулировали концепцию, согласно которой все многообразие рентгеноморфологических изменений, обнаруживаемых в легких у больных неосложненным гриппом, представляет собой проявление отдельных, последовательно сменяющихся фаз единого прогрессирующего процесса развития токсического отека легких, который начинается полнокровием сосудов малого круга кровообращения и заканчивается скоплением жидкости в альвеолярной системе (Кирилов Л. Я и др., 1982; Шаманова М. Г., Исаков В. А., Насорина Р. Н., Чепик Е. Б., 1991; Исаков В. А., 1996).
      В результате изучения клинико-рентгенологических изменений в легких более, чем 1000 больных гриппом (возраст 18-50 лет без сопутствующей патологии в анамнезе) была предложена клинико-рентгенологическая классификация вирусных поражений легких при гриппе, выделено 4 фазы (с учетом степени тяжести и рентгеноморфологических изменений в легких). 1‑я фаза - сосудистое полнокровие, 2‑я фаза - интерстициальный отек. Рентгеноморфологические изменения при 1‑й и 2‑й фазах локализуются в интерстициальной ткани легких. В данном случае эти изменения могут пройти самостоятельно либо потребуют умеренной патогенетической (симптоматической) терапии без назначения антибиотиков. 3‑я и 4‑я фазы - альвеолярный и диффузный альвеолярный отек. В клиническом плане это крайне тяжелые больные с гипертоксическими формами гриппа, которые лечатся в отделениях реанимации.

Глава IV. Лечение гриппа и ОРЗ

     Принципы организации амбулаторно-поликлинического лечения. Гриппом во время эпидемий переболевает от 10 до 25 % взрослого населения; в госпитализации из них нуждается лишь 1-2 %. Основная же масса заболевших лечится в амбулаторно-поликлинических условиях. В каждой поликлинике и медико‑санитарной части заранее разрабатывается план мероприятий на случай эпидемии гриппа. В подготовительный (предэпидемический) период предусматриваются проведение занятий с персоналом по клинике, диагностике и лечению гриппа, создание фонда медикаментов, подготовка специальных амбулаторных карт и рецептов для наиболее употребительных лекарств и т. п. На время эпидемии при поликлиниках и медико‑санитарных частях организуются отделения для больных гриппом с отдельным входом и выходом, гардеробом, кабинетом термометрии и первичной обработки больных, врачебными кабинетами, процедурной, ингаляторием, столом социального страхования и, желательно, кабинетом иммунофлюоресцентной экспресс-диагностики. Поток больных гриппом нигде не должен пересекаться с путями движения прочих пациентов. При амбулаторном приеме или посещении на дому всегда трудно решить вопрос о том, нуждается ли тот или иной больной в госпитализации или может быть оставлен для лечения дома ("стационар на дому").
      Прежде всего, учитывается тяжесть состояния, определяемая степенью интоксикации, осложнениями и наличием или обострением предшествовавших заболеваний.
     Признаки (симптомы, наличие которых служит основанием) для обязательной госпитализации больного с подозрением на грипп:

• гиперпиретическая температура,
• нарушения сознания,
• судорожный синдром,
• многократная рвота,
• менингеальные симптомы,
• проявления геморрагического синдрома,
• дыхательная и сердечно‑сосудистая недостаточность (одышка, цианоз, угроза отека легких, тахикардия, аритмия, гипотензия и др.) или их различные сочетания.

      Даже если сам грипп протекает в среднетяжелой форме, но у больного имеется неблагоприятный преморбидный фон в виде ишемической болезни сердца, выраженного атеросклероза, тяжелой гипертонической болезни, хронических неспецифических заболеваний легких, заболеваний крови, эндокринной и нервной систем и др. - такие пациенты также нуждаются в госпитальном лечении. Больные гриппом госпитализируются также по эпидемиологическим показаниям. 
Принципы организации стационарного лечения больных. В специализированные стационары направляются, как правило, больные с наиболее тяжелыми формами неосложненного и осложненного гриппа. Большинство таких больных поступают в специализированные инфекционные стационары, которые во время эпидемий гриппа серьезно перестраивают свою работу. Многие лечебные отделения крупных инфекционных больниц превращаются в отделения для больных гриппом. При небольших инфекционных отделениях развертываются дополнительные койки. Специальным планом органов здравоохранения на эпидемический период предусматривается перепрофилирование для больных гриппом отделений других (чаше терапевтических) стационаров. Во всех специализированных больницах организуются изоляторы. Общее количество коек для больных гриппом в стационарах для взрослых должно быть примерно в 2 раза меньше по сравнению с предполагаемым количеством больных, которые будут нуждаться в госпитализации в течение всей эпидемии.
      В основной инфекционный стационар направляются, как правило, больные с наиболее тяжелыми осложненными формами гриппа и серьезными сопутствующими заболеваниями. При медсанчастях и медицинских пунктах крупных учебных заведений и т. п. учреждений развертываются в специально приспособленных для этого помещениях местные стационары, которые должны отвечать основным санитарным и противоэпидемическим требованиям. Большая ответственность ложится на приемные отделения стационаров. От правильной диагностики и верной оценки тяжести состояния поступающих больных зависят дальнейшие диагностические и лечебные назначения дежурного врача. Неотложная помощь больным с крайне тяжелыми формами гриппа оказывается уже в приемном покое, затем такие больные помещаются в блок или палаты интенсивного наблюдения и лечения. Постоянная сортировка должна осуществляться и в самих лечебных отделениях для того, чтобы выделить наиболее угрожаемых больных и сосредоточить основные усилия на их спасении. По мере улучшения их состояния больные переводятся в обычные палаты.
      Госпитализированные больные гриппом должны находиться в стационаре до полного клинического выздоровления. Для неосложненного гриппа койко‑день варьирует в зависимости от тяжести заболевания, возраста больных, сопутствующих заболеваний и характера эпидемических вспышек от 8-9 до 15-16 дней, в среднем около 11-13 дней. При осложненных формах гриппа койко‑день значительно выше (около 25-30 дней). 

Основные методы терапии гриппа

      Грипп является в основном амбулаторной инфекцией и только 1-2 % всех заболевших гриппом лечится в стационаре. Успех в лечении больных гриппом во многом зависит от правильной организации этапного лечения больных. Лечение больного должно быть строго индивидуальным и основываться на эпидемиологической опасности больного, учитывать тяжесть состояния, наличие осложнений, возраст и сопутствующую патологию. Больные легкими и среднетяжелыми формами гриппа лечатся дома. Препараты для лечения гриппа и ОРЗ делятся на этиотропные и патогенетические. Каким бы легким ни был грипп, последствия его могут быть непредсказуемыми, поэтому назначение противогриппозных (этиотропных) препаратов показано при любой форме тяжести заболевания. В таблице 6 приведены официально разрешенные этиотропные препараты для лечения гриппа и ОРЗ (Исаков В. А., 1999).
      Лечение неосложненного гриппа у амбулаторных больных следует проводить по одной из предложенных схем (строго индивидуально):

1. Ремантадин с 1-3‑го дня по 100 мг 3 раза в день 3-5 дней (противопоказания - беременность, заболевания печени) в сочетании с антигриппином (парацетамол с антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой и рутином) по 1 порошку 3 раза в день в течение лихорадочного периода (или составные части антигриппина) и симптоматическая терапия катарального синдрома с включением тавегила по 1 таблетке 2 раза в день. Оксолиновая мазь в нос - 2-3 раза в день.
2. Ремантадин с 1-3 дня болезни по 100 мг 3 раза в день 3-5 дней, в сочетании с парацетамолом по 250 мг 2 раза в день и симптоматическая терапия катарального синдрома с включением тавегила по 1 таб. 2 раза в день. Парацетамол осторожно назначают больным с хроническими заболеваниями печени.
3. Ремантадин с 1-3 дня болезни по 100 мг 3 раза в день 3-5 дней, в сочетании с препаратом колдрекс (таблетки) не более 2‑х таблеток в сутки.
4. Ремантадин в вышеперечисленных схемах может быть заменен на: - арбидол по 200 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней; - изопринозин по 1000 мг 3 раза в день 3-5 дней; - интерферон (лейкоцитарный человеческий) или рекомбинантный α2 - по схеме (таблица 6) в течение 3-5 дней; - циклоферон по 300 мг 1 раз в сутки в 1‑й, 2‑й, 4‑й, 6‑й и 8‑й день. 
5. Симптоматическая терапия катарального синдрома. Таблетки колдрекса могут быть заменены или колдрекс хотрем для приготовления горячего питья (1 пакет 1-2 раза в день (по 1/2 пакета)) или колдрекс найт 1 мер‑ ный колпачок на ночь. Витамедин в разведении 1:10 по 2-3 капли в оба носовых хода 3-4 раза в день.
      С целью профилактики гриппа применяют арбидол в сочетании с вакциной против гриппа (у пожилых лучше вырабатывается иммунитет). Ремантадин комбинируют с но-шпой (стимулирует синтез NO). Разовая доза препарата но-шпа детям с рождения составляет 1-2 мг/кг (Дриневский В. П. и др., 2006). Для детей старше 1 года используют альгирем - полимерную (пролонгированную) форму ремантадина в виде сиропа (0,2 %). Дозировки: детям с 1 года - по 10 мл, 4-6 лет - 15 мл, 1‑й день - 3 раза, 2-3‑й день - 2 раза, 4‑й день - 1 раз. Возможны аллергические реакции.
      В рекомендациях для врачей (Исаков В. А. и др., 1994) по применению ремантадина регламентирована следующая схема лечения: 1‑й день - 300 мг (по 2 таблетки З раза), 2-3‑й дни - 200 мг (по 2 таблетки 2 раза в день), 4‑й день - 100 мг (2 таблетки). В случае ограничения запасов ремантадина, а также при высокой заболеваемости у наиболее молодой части взрослого населения, как это было в эпидемии, вызванные вирусом А (Н1N1), может применяться иная схема лечения: по 50 мг 3 раза в день 3 суток подряд. В связи с выделением антигенов вируса гриппа А из носоглоточных смывов больных гриппом до 14-17‑го дня болезни мы считаем обоснованным применение ремантадина (или других противовирусных препаратов) в поздние сроки болезни при комплексном лечении тяжелых (осложненных) форм гриппозной инфекции (Исаков В. А., 1996).
      Таким образом, полученные данные убедительно подтверждают, что раннее лечение ремантадином в комбинации с антигриппином и другими средствами является эффективной формой амбулаторно-поликлинической помощи больным в период эпидемий гриппа А.
      Не менее важное значение имеют данные о резком (в 3-7 раз) снижении заболеваемости острыми вируснобактериальными пневмониями у больных гриппом, начавших раннее лечение ремантадином в комбинации с антигриппином. В межэпидемический период, учитывая полиэтиологичность респираторных вирусных инфекций, целесообразно проводить этиотропную химиотерапию препаратами, обладающими более широким спектром действия, чем ремантадин. В этом отношении предпочтение следует отдавать изопринозину, арбидолу, обладающему также интерферон-индуцирующими и иммуностимулирующими свойствами, и рибавирину (виразолу), к которому чувствительны вирусы гриппа, респираторно‑синцитиальной инфекции. Арбидол назначают внутрь до еды по 0,2 г 3 раза в день 3 дня, рибавирин - внутрь после еды по 0,2 г 3 раза в день 3 дня. Эффективен изопринозин в дозах 50-100 мг/кг в сутки на 3-4 приема, 3-5 дней (детям - с 1 года). Кроме того, всем больным следует рекомендовать прием поливитаминов, содержащих витамин С и витамин Е, а также прием афлубина у взрослых по 8-10 капель до 8 раз в сутки в чистом виде или растворить в 1 столовой ложке воды за 30 минут до еды или через час после еды. Афлубин при легком течении заболевания можно применять как монотерапию. Противопоказаний для его применения нет. Показано назначение витамедина-М в любые сроки болезни.
      Витамедин-М - новый отечественный препарат. обладающий широким спектром противовирусной активности (ЗАО "Витамед", Санкт-Петербург) в отношении вирусов гриппа и ОРЗ, герпеса. Для лечения витамедин-М в разведении 1:10 закапывается в нос 3 раза в день.
      Антибиотики и сульфаниламидные препараты при неосложненном течении гриппа легкой и средней тяжести не показаны.
      Симптоматическое лечение. Грипп в подавляющем большинстве случаев - относительно непродолжительная и самоизлечивающаяся инфекция. Особенно это относится к больным с легкими формами болезни. Но сама болезнь доставляет много неприятных ощущений пациентам, поэтому понятно желание врачей как‑то облегчить страдания больных, уменьшить тяжесть и продолжительность клинических проявлений, предупредить осложнения. Широко используется в практике антигриппин, в состав которого вошли: парацетамол (либо анальгин) - 0,5 г, аскорбиновая кислота - 0,3 г, рутин - 0.02 г, димедрол - 0,02 г и лактат кальция - 0,1 г. Антигриппин был проверен на больных гриппом, вызванным вирусом А (НЗN2), А (Н1N1) и B в поликлинике и стационарах, больные, получавшие ее, чувствовали себя лучше, а катаральные явления у них были менее выражены. Температурная реакция при гриппе имеет определенное компенсаторноприспособительное значение. Она подавляет размножение вируса, облегчает освобождение организма от возбудителя, активирует фагоцитоз и образование эндогенного интерферона (Смородинцев А. А., 1975; 1986). Следует стремиться к постепенному снижению температуры.

       Таблица 6. Официальные препараты, используемые для лечения и профилактики гриппа и ОРЗ

       Терапевтические воздействия требуются лишь при гиперпирексии (40°С и выше). В этих условиях больным показано энтеральное или парентеральное введение антипиретика, прикладывание пузырей со льдом или холодной водой к голове и на области прохождения крупных магистральных сосудов (боковые отделы шеи, подмышечные и паховые области). Это все способствует уменьшению головной боли, миалгий и артралгий. При возбуждении, бессоннице, наклонности к судорогам назначаются транквилизаторы и седативные средства (аминазин, седуксен, тазепам и др.), оксибутират натрия или дроперидол, антигистаминные препараты или так называемые "литические смеси", содержащие транквилизаторы, седативные и антигистаминные препараты.
      Хорошо себя зарекомендовали современные препараты парацетамола - колдрекс найт (для приема ночью), колдрекс бронхо, колдрекс (таблетки). Полезно обильное питье (чай, фруктовые, овощные и ягодные соки, компоты, кисели). Популярны такие народные средства, как липовый чай, чай с сушеными ягодами малины, медом и др. Питание не должно отличаться от привычного, но желательно, чтобы пища была разнообразной, хорошо усваивалась и содержала все основные компоненты в оптимальных соотношениях. Этим требованиям соответствует переходный стол № 2. В избыточном введении витаминов, в том числе группы В (да еще парентерально), больные гриппом не нуждаются. Дозы аскорбиновой кислоты и рутина (витамина Р), содержащиеся в антигриппине (300 и 20 мг, соответственно) с избытком покрывают потребность в этих витаминах в любое время года. Чрезмерные дозировки аскорбиновой кислоты (до 5-7-10 г в сутки), рекомендовавшиеся Л. Поллингом для предупреждения и лечения простудных заболеваний, в том числе и гриппа, себя не оправдали. Много неприятностей доставляют больным катаральные симптомы. При выраженном рините в нос закапывают 1 %-ное ментоловое масло, 2 %-ное раствор гидрохлорида эфедрина, тизин, галазолин, пиносол. Проявления фарингита смягчаются при полоскании глотки 2 %-ное раствором гидрокарбоната натрия, настоями ромашки, шалфея, чабреца. Кашель и саднение за грудиной уменьшаются при употреблении горячего молока с гидрокарбонатом натрия (чайной ложки на стакан), медом, с наполовину разбавленной подогретой щелочной минеральной водой "Боржоми", настоев термопсиса, листьев мать-и-мачехи, корня солодки, алтея и других лекарственных трав, а также готовых препаратов (дионин, глаунина гидрохлорид, либексин и т. д.). Облегчают кашель круговые банки, горчичники, паровые ингаляции и вдыхание аэрозолей настоев душистых трав.
      Хорошо помогает уменьшить боли за грудиной и способствует отхождению мокроты при кашле прием микстуры от кашля. Состав в сухом виде: экстракт термопсиса сухого - 0,6; экстракт солодкового корня сухого - 2,0; натрия ги‑ дрокарбонат 4,0; натрия бензоат 4,0; аммония хлорид 2,0; масло анисовое 0,05; сахар 10,0. Развести в 200 мл теплой кипяченой воды и влить 1 столовую ложку эликсира грудного. Принимать по 1 столовой ложке 3-5 раз в день. Вместо микстуры от кашля возможен прием аскорила экспекторанта (состав 10 мл: сальбутамол сульфат - 2 мг; бромгексин гидрохлорид - 4 мг; гвайфенезин - 100 мг; ментол - 1 мг; вкусовое сиропное основание и краситель) по 5-10 мл 3 раза в день с водой. Более быстрому выздоровлению и предупреждению осложнений способ‑ ствует постельный режим в первые дни болезни. Обязательны такие обще‑ гигиенические меры, как частое проветривание и влажная уборка помещений, где находятся больные, с применением растворов хлорамина или других дезинфектантов. В большинстве случаев неосложненного гриппа вполне достаточно соблюдения правильного режима и применения некоторых симптоматических средств, облегчающих клинические проявления болезни. Назначение для профилактики осложнений сульфаниламидов или антибиотиков неэффективно и вредно, так как эти препараты нарушают биоценотическое равновесие организма, подавляют его иммунный ответ, возможно развитие дисбактериоза и аллергии.
       Специфическое лечение. Для лечебных целей многие авторы рекомендуют применять γ-глобулин, приготовленный из сыворотки крови доноров, иммунизированных гриппозной вакциной. Мы вводили однократно внутримышечно по 6 мл коммерческого противогриппозного иммуноглобулина и показали, что данная терапия не оказывала существенного влияния на динамику симптомов болезни по сравнению с контрольной группой больных (Старшов П. Д. и др., 1982). Никакой разницы в титрах комплемент‑связывающих антител и титрах антигемагглютининов к вирусам гриппа А (Н1N1) в парных сыворотках больных двух сравниваемых групп не выявлено. Противогриппозный иммуноглобулин не имеет смысла применять для лечения взрослых больных гриппом, вызванным вирусом А (Н1N1). Перспективно использование для лечения больных тяжелым, осложненным пневмонией гриппом препарата "иммуноглобулин нормальный человеческий", лишенного антикомплементарной активности. Этот препарат, содержащий в высоких титрах не только противогриппозные антитела, но и анти-альфа‑стафилотоксин, вводили внутривенно капельно по 50 мл (при первом и втором введении) и по 25 мл (при дальнейших введениях) в виде 5 % раствора с интервалом 2-4 дня. По сравнению с контрольной группой у больных, получавших донорский иммуноглобулин, в более короткие сроки нормализовалась температура, исчезали симптомы интоксикации, а также уменьшались воспалительные процессы в легких. Не исключено, что комбинированное применение противогриппозного иммуноглобулина в сочетании с ремантадином, рибавирином или экзогенным интерфероном в ранние сроки болезни может оказать потенцирующий эффект.
      Неспецифическое противовирусное лечение. Интерферон и индукторы интерферонов. Интерферон - защитный полипептид, вырабатываемый клетками при проникновении в них вирусов или других интерфероногенов. Интерферон видоспецифичен и активен в отношении многих вирусов. Интерферон стимулирует образование в клетках особого белка (антивирусного глобулина), тормозящего вирусную репликацию путем вмешательства в трансляцию вирусной мРНК на рибосомах, препятствуя синтезу вирусоспецифического протеина. Так как в патогенезе гриппа важнейшим звеном являются изменения в месте входных ворот инфекции (слизистая оболочка носа и дыхательных путей), то вполне оправдано местное интраназальное или ингаляционное введение препарата. В комплексном лечении среднетяжелых и тяжелых (осложненных) форм гриппа и ОРЗ имеется положительный опыт сочетанного применения человеческого лейкоцитарного интерферона 250000 ЕД и лейкинферона 10000 ЕД ингаляционно в виде аэрозолей средней степени дисперсности ежедневно первые 3 дня лечения и далее только лейкинферон 10000 ЕД через день до нормализации клинико-гематологических показателей. Такое лечение оказывало положительное влияние на клиническую динамику, предупреждало развитие вирусно-бактериальных осложнений, нормализовало показатели клеточного иммунитета (Львов Н. Д., 2000). В последние годы активно используются низкомолекулярные синтетические индукторы интерферонов (ИФН) с целью терапии и профилактики гриппа и ОРЗ. Амиксин относится к низкомолекулярным синтетическим соединениям класса флуоренонов. Для лечения гриппа и ОРЗ амиксин применяют по 1-2 таблетки в первый день, затем по 1 таблетке через день, но не более 6 таблеток на курс лечения. При этом сроки выздоровления сокращаются в два раза, сни‑ жается число вторичных (бактериальных) осложнений. Профилактический курс приема амиксина по одной таблетке 1 раз в неделю в течение 4-6 недель доказал эффективность препарата (Ершов Ф. И. и др.,1998).
      Лечение гриппа, осложненного пневмонией. Пневмонии, осложнившие грипп, являются бактериальными. Больного с гриппом, осложненным пневмонией, следует рассматривать как больного микст-инфекцией. Поэтому терапия должна быть направлена на подавление вирусной инфекции (больному назначается одна из перечисленных выше схем лечения гриппа) и антибиотикотерапия пневмонии. Внебольничные пневмонии в 30-50 % вызываются St. pneumoniae, в 5-18 %, чаще у курильщиков и больных хроническим обструктивным бронхитом, - грамотрицательной палочкой - Haemophilus influenzae, в 1-2 % у этих же больных пневмонию вызывает Moraxella catarrhalis. У лиц старших возрастных групп с сопутствующими хроническими заболеваниями (сахарный диабет и др.) и другими факторами риска в 5 % пневмонию вызывает Escherichia coil, Klebsiella pneumoniae. Лечение пневмонии, осложнившей грипп и ОРЗ, у амбулаторных больных строго индивидуально. Эмпирически назначается антибиотик, исходя из предполагаемого этиологического фактора. В амбулаторной практике предпочтение следует отдавать приему антибиотиков внутрь. Препаратами выбора при лечении пневмонии у больных до 60 лет без сопутствующей патологии являются макролиды и аминопенициллины. Наиболее удобен рокситромицин (рулид) по 150 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней, макропен по 0,4 г 4 раза в сутки. По фармакокинетическим данным амоксициллин предпочтительнее ам‑ пициллина, кроме того, к ампициллину резистентны многие грамположительные микробы, в том числе пневмококки и грамотрицательная флора. Амоксициллин применяется по 1,0 4 раза в сутки. Из защищенных аминопенициллинов: аугментин/амоксиклав по 375 мг 3 раза в день. Альтернативными препаратами являются цефалоспорины, применяемые per os: зиннат по 500 мг 2 раза в сутки; дурацеф по 500 мг 2 раза в сутки; цефаклен по 500 мг 2 раза в сутки; цефаклор по 500 мг 2 раза в сутки.
      Фторхинолоновые препараты: ципрофлоксацин - по 500 мг 2 раза в сутки (синонимы: циплокс, ципробай, цифран); таривид - по 400 мг 2 раза в сутки (офлоксацин). При лечении больных старшей возрастной группы и лиц с сопутствующи‑ ми заболеваниями препаратами выбора являются β-лактамные (защищенные аминопенициллины), макролиды, цефалоспорины II поколения, а альтернативными - фторхинолоны. Дозировки препаратов - те же. Длительность лечения антибиотиками - 7-10 дней. При амбулаторном лечении пневмоний может быть применена ступенчатая антибактериальная терапия, переход с парентерального на пероральный путь введения, что позволяет уменьшить стоимость лечения и увеличить его эффективность. При данном методе лечения следует использовать лекарственные формы одного и того же антибиотика.
      При различных вариантах антибиотикотерапии показано потенцирование их препаратами системной энзимотерапии (СЭТ). Больные тяжелыми и осложненными формами гриппа лечатся в стационаре. Все, о чем говорилось выше в отношении этиотропного лечения амбулаторного гриппа, полностью относится и к лечению гриппа у стационарных больных. Терапия тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРЗ требует определенного опыта и знаний. Таким больным назначают этиотропные (противовирусные) средства, специфические иммуноглобулины, патогенетическую терапию (дезинтоксикационную, глюкокортикоидные гормоны), включая антибиотики, антиоксиданты и иммунотропные препараты, фотогемотерапию (см. рис). Таким образом, лечение больных гриппом с бактериальными осложнениями (прежде всего, пневмонией) должно быть комплексным, т. е. этиотропным, патогенетическим и симптоматическим.
      Пневмонии, осложняющие грипп, нередко протекают тяжело. Среди наиболее часто встречающихся возбудителей у госпитализированных больных тяжелым гриппом, осложненным пневмонией, являются пиогенный стрептококк, стафилококк золотистый, гемофильная палочка, пневмококк, ассоциации грамотрицательных и грамположительных микробов. Антибактериальное лечение следует назначать сразу же при поступлении больного в стационар, не дожидаясь результатов бактериологического иссле‑ дования и определения чувствительности выделяемой флоры к антибиотикам. Выбор антибиотика осуществляют исходя из представлений о наиболее веро‑ ятной этиологии возбудителя, целесообразно применять бактерицидные пре‑ параты. Дозировки препарата и способ введения должны быть оптимальными, основываться на тяжести течения заболевания. Длительность основного курса антибиотикотерапии продолжается в зависимости от тяжести заболевания и эффективности лечения от 7 до 10-14 дней, не уменьшая дозировки препарата. При необходимости (наличие инфильтрации при рентгенологическом контроле после 10-14‑дневной терапии, наличие клинических проявлений заболевания, присоединения осложнений пневмонии) назначаются повторные курсы антибиотиков, но препаратами других групп. Если в течение 2-3 дней после начала антибиотикотерапии не наступает отчетливого клинического улучшения, необходимо заменить антибиотик, но уже с учетом антибиотикограммы. Сульфаниламидные средства и препараты тетрациклиновой группы не следует назначать, т. к. к ним устойчивы пневмококк, стрептококк, стафилококк, гемофильная палочка и другие микроорганизмы.

    Тяжелое течение пневмонии (дыхательная недостаточность, обширное поражение в легких, наличие парапневмонического выпота, кровохарканье), а также предполагаемый возбудитель (стафилококк, микробные ассоциации, синегнойная палочка) требует назначения комбинации антибиотиков. Наиболее часто применяемыми являются сочетание пенициллинового (или цефалоспорина I поколения) или аминогликозидного препаратов. Среди аминогликозидов следует сказать о амикацинесульфат, который обладает широким спектром действия на грамотрицательные (клебсиелла, протей, синегнойная палочка) и грамположительные микроорганизмы. Высокой эффективностью обладает сочетание цефалоспоринов III поколения (роцефин, цефобид, клафоран) с макролидами (спирамицин (ровамицин), клацид, рулид). При лечении тяжелых стафилококковых и грамотрицательных пневмоний оправдано применение карбапенемов (имипенем, меропенем) в сочетании с аминогликозидами. Не следует применять бактерицидные антибиотики с бактериостатическими (например, пенициллин с левомицетином, тетрациклином), сочетать высокотоксичные антибиотики (аминогликозиды, ванкомицин, полимиксины), не комбинируются карбапенемы с пенициллинами и цефалоспоринами.
     Этиотропная антибактериальная терапия должна сочетаться с ингаляциями бронхолитиков, муколитических препаратов для улучшения проходимости дыхательных путей, разжижения мокроты; с системными энзимами (вобэнзим) для увеличения эффективности антибиотиков. При снижении температуры тела до нормальной и улучшении общего самочувствия назначается дыхательная гимнастика и физиотерапия. Помимо этиотропного лечения больные с тяжелыми осложненными и неосложненными формами гриппа нуждаются в проведении комплексной интенсивной, по сути дела патогенетической терапии, направленной на коррекцию и профилактику нарушений важнейших систем жизнеобеспечения. Причем комплексная терапия тяжелых больных должна проводиться в полном объеме и носить упреждающий характер (профилактировать наступление более тяжелых состояний и осложнений).
      Одним из основных механизмов патогенеза гриппа, как говорилось выше, является образование свободных радикалов кислорода, с которыми связывается мутагенез, протеолитическая активация вируса гриппа, деструкция капилляров, нарушение микроциркуляции, развитие сливных пневмоний с отеком легких. При гриппе, кроме того, происходит секреция нейтрофилами во внеклеточную среду лизосомальных ферментов, которые также повреждают эндотелий капилляров, активируется калликреин-кининовая система. Для снижения протеолитического повреждения в норме имеется природный ингибитор эластаза-α-1‑антитрипсин, но он легко инактивируется активными формами кислорода. Активация протеаз приводит к деструкции базальных мембран, что способствует распространению вирусной инфекции. Синергизм процессов образования свободных форм кислорода и протеолиза, вероятно, является одной из причин развития тяжелого гриппа. Организм человека имеет ферментативную систему защиты от повреждающего действия АФК (аскорбиновая кислота, каталаза и др.), но под воздействием вируса гриппа она становится несовершенной. Все эти процессы в патогенезе гриппа во многом взаимосвязаны.

      Исходя из выше сказанного, основу патогенетической, интенсивной терапии тяжелого гриппа составляет применение препаратов с антиоксидантной, антипротеазной активностью, а также использование глюкокортикоидов, которые применяются на фоне антибиотикотерапии и СЭТ, и способствуют уменьшению воспалительного отека и инфильтрации, облегчая тем самым доступ антибиотиков в очаг поражения; повышают толерантность тканей к бактериальным токсинам; действуют противоаллергически и способствуют восстановлению гемодинамики (см. рис.). Кортикостероиды (преднизолон) вводятся внутривенно капельно в течение 1-3-5 дней в дозировках от 30 до 180 мг и более в сутки с быстрой отменой при улучшении состояния. Препараты с антипротеазной активностью, например, контрикал, вводится в дозе 20 000 ЕД и более внутривенно капельно 2-3 раза в сутки в течение 3-5 дней. Повреждающему действию свободных радикалов препятствуют препара‑ ты с антиоксидантной активностью, например, олифен, который имеет полифенольную структуру, влияющую на дыхательную цепь митохондрий. В его состав входит тиосульфатная группа, обусловливающая антирадикальное и антиокислительное действие препарата.

      В условиях гипоксии, имеющейся при гриппе, олифен повышает эффективность тканевого дыхания в тканях с наиболее высоким уровнем активности (головной мозг, сердечная мышца, печень, легкие). Олифен вводится внутривенно капельно медленно (40-60 капель в минуту) 1 раз в сутки из расчета 2 мл 7 %-ного раствора препарата на 200-300 мл 5 % раствора глюкозы или физиологического раствора. Курс состоит из 3-5 инъекций. Противопоказаниями к введению лекарства являются беременность, нарушение мозгового кровообращения. Олифен, оказывая выраженное корригирующее влияние на содержание металлопротеидов, способствует стабилизации антиоксидантного потенциала крови, что сопровождается улучшением клинического статуса больных. Введение олифена ускоряет выход больных из тяжелого состояния (тяжелое состояние на фоне лечения олифеном - 4,5 дня, без лечения олифеном - 7 дней), уменьшает слабость, голово‑ кружение, одышку, интоксикацию. В качестве антиоксиданта можно применять 10 %-ный масляный раствор α‑токоферола (витамин Е) 1 мл в сочетании с витамином С и нуклеинатом натрия.
       В клинической картине тяжелого гриппа, как было сказано выше, можно выделить несколько синдромов, каждый из которых может быть выражен в неодинаковой степени, но все они связаны друг с другом причинно‑следственными связями, поэтому лечение одного из них сказывается на клинических проявлениях всех остальных. Токсикоз при гриппе, обусловленный как вирусной, так и бактериальной (при наличии осложнений) инфекцией, является ведущим клиническим синдромом. При выраженном токсикозе, независимо от сроков госпитализации, вводится донорский высокотитражный гамма-глобулин в дозе 6,0 мл внутримышечно через 8-12 ч. При гриппе, осложненном стафилококковой пневмонией, следует применять антистафилококковый гамма-глобулин по 5,0-10,0 мл через 1-2 дня, не менее 10 инъекций. Положительный терапевтический эффект оказывает нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения по 25,0-50,0 мл через 1-2 дня. С целью дезинтоксикации вводят один из препаратов: 5-20 %-ный раствор альбумина, нативную или сухую плазму по 200 мл; гемодез 100-200 мл, реополиглюкин 400 мл. Последний препарат наиболее целесообразен, т. к. он в большей степени влияет на восстановление микроциркуляторных нарушений. Показаны антигистаминные препараты (тавегил, кетотифен и др.), для уменьшения пористости сосудов и с антиагрегационными целями используют СЭТ, аскорбиновую кислоту, рутин, препараты кальция. Введение большого количества жидкости (физиологический раствор, 5 %-ный раствор глюкозы) с целью дезинтоксикации больным тяжелыми и осложненными формами гриппа не целесообразно из‑за угрозы возникновения отека мозга и легких. Отек мозга развивается чаще в терминальной фазе и является следствием гипоксии мозговой ткани, гиперкалиемии, метаболического ацидоза, гипертермии. Первыми клиническими проявлениями отека мозга являются сильная головная боль, головокружение, рвота, тошнота, оглушенность или потеря сознания, повышение артериального давления (АД), брадикардия, наличие менингеальных явлений, застойные явления на глазном дне.
      Брадикардия является наиболее ранним, а олигопное, наоборот, одним из самых поздних симптомов отека головного мозга. Для снижения внутричерепного давления показана люмбальная пункция, проводить которую нужно крайне осторожно из‑за опасности вклинения мозжечка или продолговатого мозга в большое затылочное отверстие. Для уменьшения внутричерепного давления и гидрофильности мозговой ткани проводят активную осмотическую дегидратацию: раствор 15 % маннитола, другие мочегонные, плазма, препараты калия. С целью улучшения мозгового и легочного кровообращения в вену вводят 2,4 % раствор эуфиллина. Острая дыхательная недостаточность является наиболее частым синдромом при тяжелых и осложненных формах гриппа. Она является следствием выраженного токсикоза и циркуляторных нарушений, уменьшения дыхательной поверхности легкого при пневмонии, плеврите, нарушения проходимости дыхательных путей при бронхите и бронхиолите. Способствуют ее развитию хронические заболевания органов дыхания и сердечно‑сосудистой системы.
      Основными клиническими признаками дыхательной недостаточности являются: одышка, акроцианоз, потливость, тахикардия, нарушение ритма дыхания и нервно-психического статуса, выраженность которых зависит от степени гипоксемии и гиперкапнии, метаболического или смешанного ацидоза. Более достоверно о характере и глубине острой дыхательной недостаточности можно судить по парциальному давлению кислорода и углекислого газа в артериальной (капиллярной) крови. Острая дыхательная недостаточность любого происхождения сопровождается гипоксемией (РО2 ниже 80-70 мм. рт. ст., или 10,7-9,33 кПа). Лечение дыхательной недостаточности включает, прежде всего, ингаляции увлажненным кислородом, вводимым через носовые катетеры. Медикаментозное лечение включает препараты, улучшающие легочную вентиляцию, уменьшающие бронхоспазм, разжижающие мокроту, снимающие болевые реакции, корригирующие кислотно-щелочное равновесие. Следует постоянно следить за проходимостью верхних дыхательных путей, для чего необходимо проводить аспирацию мокроты и слизи электроотсосом.
      При ухудшении состояния больного, нарастании явлений дыхательной недостаточности, появлении на рентгенограммах легких признаков альвеолярного отека показана более массивная детоксикация с применением гемосорбции. При наличии декомпенсированного метаболического ацидоза приходится проводить коррекцию кислотно-основного состояния 5 % раствором бикарбоната натрия или 0,3 М раствором трисамина, пользуясь формулой:

Х = ВЕ × М × 0,2

где Х - количество буферных оснований (ммоль), которое необходимо ввести больному; ВЕ - дефицит буферных оснований (ммоль); М - масса тела в кг.
      Для эмпирической коррекции метаболического ацидоза допустимо введе‑ ние 3-6 мг 5 % бикарбоната натрия на 1 кг массы тела. Для устранения дыхательного алкалоза бывает достаточно правильно проводимой оксигенотерапии, а уменьшению метаболического алкалоза способствуют назначение мочегонных средств, блокирующих карбоангидразу в почках (диакарб по 0,25- 0,5 г), и введение препаратов калия и хлорида аммония.
      Отек легких - один из грозных симптомов при тяжелых формах гриппа. В патогенезе отека легких имеют значение многие факторы: циркуляторные нарушения, связанные с токсикозом, воспалительные процессы в бронхолегочном аппарате, снижение сократительной функции левого желудочка, чаще развивающиеся у лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями сердечно‑сосудистой системы. Клиническая картина отека легких общеизвестна. Необходимо подчеркнуть, что начальные стадии отека легких, которые захватывают интерстициальную ткань, выявляются лишь рентгенологически в виде нерезких, расплывчатых, сливающихся теней, распространяющихся от корней к периферии легочных полей. Лечение отека легких направлено на купирование явлений легочно‑сердечной недостаточности путем разгрузки малого круга кровообращения и усиления сократительной способности миокарда, восстановление бронхиальной проходимости, устранение гипоксемии и гипоксии.
      Острая сердечно‑сосудистая недостаточность при тяжелых и осложненных формах гриппа является, по сути дела, проявлением инфекционно‑токсического шока. Ведущее значение в развитии инфекционно‑токсического шока при гриппе принадлежит вирусно-бактериальным токсинам, которые вызывают нарушение сосудистой регуляции в области периферического кровообращения. В зависимости от фазы и глубины шока минутный объем сердца, периферическое сопротивление и объем циркулирующей крови могут быть то нормальными, то повышенными или сниженными. На ранних стадиях шока снижение АД ведет к компенсаторному повышению тонуса симпатико-адреналовой системы с увеличением в крови адреналина и норадреналина, которые вызывают спазм сосудов паренхиматозных органов (печень, почки), кишечника, скелетной мускулатуры. Результатом является стабилизация артериального давления, улучшение кровообращения в мозгу и сердце. В поздние стадии шока, при недостаточности компенсаторных механизмов, спазм сосудов может привести к длительной ишемии и развитию необратимых нарушений в тканях и системе гомеостаза.
      Перенесенные острые респираторные инфекции, особенно грипп, вызывают астенизацию организма. Уже в острый период больные жалуются на слабость, вялость, резкую утомляемость, а присоединение пневмонии вызывает усиление этих явлений. К моменту выписки с больничного листа больного нередко продолжает беспокоить потливость, рассеянное внимание, нарушение сна, слабость, повышенная утомляемость, вегетативные расстройства, что позволяет поставить диагноз астенического синдрома.
       В медицине формируется понятие синдрома послевирусной астении (СПА), который подробно описал еще в 60‑е годы P. E. Kendell. Астения при инфекционных заболеваниях, в том числе, и при гриппе, связана с действием биологического агента. Многие исследователи считают, что длительная персистенция вирусов, по‑видимому, является основной причиной развития СПА. Наличие вирусемии приводит к инфицированию макрофагов и других субпопуляций лимфоцитов, которые надолго становятся носителями вируса, что ведет к развитию иммунодепрессии. Но не следует отвергать значение метаболических сдвигов в организме после перенесения вирусной инфекции (David A. S. et al., 1988).
      СПА чаще возникает на протяжении месяца после перенесенного вирусного заболевания. Длительность этого синдрома может составлять годы и зависит, вероятно, от вида персистирующего вируса, состояния макроорганизма и его иммунной системы, а также качества терапии предшествующей вирусной инфекции. Клиническая картина СПА полиморфна, но ведущими являются усталость и эмоциональные нарушения. Физическая нагрузка у больных с СПА вызывает чувство разбитости, сохраняющееся несколько недель. СПА сопровождается психическими расстройствами - от легких депрессий до выраженных нарушений поведения. Нередко жалобы больных, перенесших грипп, на странную усталость, быструю утомляемость, эмоциональную лабильность встречают врачебное непонимание и расцениваются как аггравация. Неврологическая симптоматика при СПА включает в себя нарушения чувствительности, вегетативные расстройства и миалгии. Часто больных беспокоят гиперестезии по типу "носков и перчаток", незначительное, субфебрильное повышение температуры тела и потливость.
      Наибольшее внимание обращает на себя феномен нейромиалгии. Боли возникают в изолированной группе мышц, чаще конечностей, и полимиалгии, сопровождающиеся мышечной слабостью и ранней утомляемостью даже при небольших физических нагрузках. Общеклинические анализы мочи и крови оказываются в пределах нормы, а серологическое обследование нередко позволяет диагностировать вирусную инфекцию, перенесенную ранее. Оценка иммунного статуса указывает на изменение функции лимфоцитов, изменения в системе комплемента, а также супрессорных клеток. Перенесенный грипп вызывает угнетение активности макрофагов и нейтрофилов, в связи с чем формируется синдром дисфункции фагоцитоза (Чучалин А. Г., 1989). При подтверждении персистенции вируса в организме (с использованием современных методов лабораторной диагностики: иммуноферментного анализа, молекулярной гибридизации, полимеразной цепной реакции) следует считать целесообразным назначение этиотропных препаратов.
      Основное лечение - симптоматическое, общеукрепляющее - должно быть направлено на устранение астено-вегетативных, неврологических и соматических нарушений. Нарушение иммунологической реактивности организма предопределяет назначение этим больным иммунобиологических препаратов, СЭТ. Восстановлению функциональной полноценности иммунной системы может способствовать назначение курсов витаминов, многие из которых обладают иммуномодулирующими свойствами. Витамин С, обладая антиоксидантной активностью, в норме в высоких концентрациях содержится в лейкоцитах и стимулирует фагоцитоз. Витамин Е способствует активности Т-хелперов и стимулирует синтез антител, являясь антиоксидантом; витамин А стимулирует неспецифическую резистентность. Можно рекомендовать липовитам-бета, таблетка которого содержит бета‑каротин, витамины Е и С, природные фосфолипиды.
      Курс лечения составляет 3-4 недели. При подозрении на СПА рекомендуется назначать биологические адаптогены растительного происхождения:
- экстракт элеутерококка жидкий по 20-25 капель 3 раза до еды, курс лечения - 25-30 дней;
- настойка лимонника по 20-25 капель 3 раза в день до еды, курс лечения - 25-30 дней;
- настойка женьшеня до еды по 15-25 капель в день, курс - 25-30 дней. 
       Возможно применение индукторов интерферона, например, амиксина, по 1 таблетке 0,125 1 раз в неделю курсом 3-4 недели, либо циклоферона по 2 таблетки 2 раза в неделю в течение 3-4 недель.
     С целью повышения иммунобиологической реактивности и достижения клинического эффекта могут быть использованы фотогемотерапия и иглорефлексотерапия. В комплексной терапии СПА рекомендуются аутотрансфузии лазером облученной крови. Курс лазерной терапии состоит из 3-5 сеансов с интервалом 3-4 дня. После сеансов фотогемотерапии улучшается общее состояние и аппетит, уменьшается слабость, исчезают вегетососудистые нарушения. Иглорефлексотерапия состоит из 5-10 сеансов, проведенных по традиционной методике.
     Таким образом, ранняя диагностика гриппа и других ОРЗ, правильная организация лечения больных, комплексная этиотропная и патогенетическая терапия позволяют снизить тяжесть течения заболевания, частоту осложнений и летальность от гриппа.

Реабилитация и диспансеризация. Реабилитация направлена на восстановление адаптированности (биологической и социальной) переболевших в широком смысле. Важным является реадаптация инфекционных больных (восстановление нарушенных функций) (Матковский В. С. и др., 1982; Лобзин Ю. В. и др., 1994). Под диспансеризацией применительно к реконвалесцентам после острых инфекционных заболеваний понимаются активное динамическое наблюдение за переболевшими, их долечивание, предупреждение хронизации патологического процесса и восстановление и сохранение трудоспособности, т. е. социально-трудовая реабилитация (Серенко А. Ф. и др., 1982; Старшов П. Д. и др., 1983, 1986). В течение 10 лет нами проводилось диспансерное наблюдение и реабилитация 940 больных, перенесших грипп и ОРЗ, осложненных пневмонией (Исаков В. А., Чепик Е. Б., Шаманова М. Г., 1994). К моменту выписки больных из стационара выздоровление наступило лишь у 13 %, а у остальных сохранялись остаточные клинические (63,3 %), рентгенологические (80,6 %), гематологические (59,8 %) и спирографические (43,8 %) изменения. Причем 323 реконвалесцента (с более тяжелым течением инфекции) прошли реабилитацию в специализированном пульмонологическом отделении больницы г. Сестрорецка (основная группа), а 617 человек - в условиях участковых поликлиник (контрольная группа). Среди остаточных клинических проявлений гриппа и ОРЗ в основном регистрировали явления бронхита или астенический синдром.
       При рентгенологическом обследовании у большинства больных выявляли различные постпневмонические изменения. Уже через 1 месяц после выписки из стационара при диспансеризации наблюдали заметную положительную динамику всех обследуемых параметров, скорость нормализации которых существенно зависела от клинико-морфологических особенностей перенесенной пневмонии. Так, среди больных, перенесших очаговую пневмонию, в 58,3 % наблюдений происходила нормализация рентгенологических изменений в легких, а при сливной и массивной пневмониях - соответственно в 49,3 и 36 % случаев. Через год диспансерного наблюдения у 11,7 % из 118 больных произошло формирование ограниченного пневмофиброза на месте бывшего воспаления легочной ткани, они чаще болели ОРЗ. Полученные результаты позволили с полным основанием ставить вопрос о необходимости восстановительной терапии у реконвалесцентов внебольничной пневмонии, осложнившей течение гриппа. Реабилитацию реконвалесцентов рекомендуется проводить в условиях пульмонологического кабинета поликлиники (при его отсутствии - врачомтерапевтом либо врачом кабинета инфекционных заболеваний) или в пульмонологическом реабилитационном отделении (предпочтительно его расположение в загородной зоне).
       Следует учитывать тяжесть, распространенность и характер воспалительного процесса в легких, сопутствующие заболевания, наличие профвредностей, социально-бытовые условия.
       Показаниями для направления реконвалесцента на реабилитацию являются:

• тяжелое течение заболевания с проявлениями дыхательной недостаточности;
• нарушение функции внешнего дыхания и иммунной системы;
• распространенное поражение легких (долевое, полисегментарное, двустороннее);
• наличие осложнений пневмоний (абсцедирование, плеврит, бронхоспастический синдром);
• выраженный астенический синдром (синдром послевирусной астении);
• обострение сопутствующих заболеваний;
• поражение других органов и систем (ЛОР-патология, миокардиты, поражение нервной системы).

      Основная задача реабилитации - возможно более полное устранение морфологических нарушений и восстановление функции органов дыхания и других систем. У пациентов после реабилитации отмечали нормализацию функциональных показателей сердечно‑сосудистой и дыхательной систем, они быстрее возвращались к активному труду, реже болели гриппом и ОРЗ в течение года, качество жизни таких пациентов достоверно улучшалось по сравнению с контрольной группой лиц.
      Таким образом, диспансеризация и реабилитация больных, перенесших грипп и ОРЗ, осложненные острыми пневмониями - это активный метод динамического наблюдения за реконвалесцентами, основной своей целью предусматривающий проведение комплекса лечебно-оздоровительных мероприятий, направленных на предотвращение перехода острой патологии в хроническую, что в целом способствует снижению частоты неспецифических заболеваний легких и инвалидизации больных, продлевает активный период жизни пациента, что имеет большое медико‑социальное значение.

Рекомендации по клинике, дифференциальной диагностике и лечению заболевания гриппом у людей, вызванного высокопатогенным вирусом A (H5N1)

(Утверждено руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Г. Г. Онищенко 02.09.2005 № 0100/7156-05-23. Разработчики - академик РАМН О. И. Киселев, академик РАМН В. В. Малеев)

        Введение.
      Грипп птиц - высоко контагиозная вирусная инфекция, которая может поражать все виды пернатых. Наиболее чувствительными из домашних видов являются индюки и куры. Дикие виды птиц могут служить переносчиками инфекции. В силу естественной резистентности они сами, как правило, при этом не заболевают и могут преодолевать в процессе миграции значительные расстояния. Естественным резервуаром для вирусов гриппа птиц (ВГП) являются водоплавающие птицы, которые чаще всего ответственны за интродукцию инфекции в домашние хозяйства.
        Этиология. ВГП принадлежат к вирусам гриппа типа А семейства ORTHOMYXOVIRIDAE. Существует несколько подтипов возбудителя, которые определяются в зависимости от особенностей антигенной структуры гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). В настоящее время известно 15 подтипов Н (Н1‑Н15) и 9 подтипов N (N1‑N9), которые могут реасортировать в различных комбинациях. Среди наиболее патогенных для домашних птиц выделяются вирусы с антигенной формулой H7N7 (вирус "куриной чумы") и H5N1, способные вызывать поголовную гибель кур.
       Патогенность ВГП для людей. За последние 7 лет вирусы гриппа птиц H5N1 и H7N7 в результате мутаций резко изменили свои биологические свойства и приобрели способность не только преодолевать хозяйский барьер с непосредственным инфицированием людей (минуя промежуточного хозяина), но и вызывать чрезвычайно тяжелые клинические формы заболеваний, значительная часть которых заканчивается летальными исходами. Выделяемые вирусы подтипа H5N1 активно реасортируют и, преодолевая межвидовой барьер, "направляются" из резервуара водоплавающих птиц к домашним птицам, а в последнее время - к диким птицам, обитающим на суше, и к человеку. Это определяет необходимость более широкого надзора и контроля за инфекцией, в особенности, если учесть, что вирус гриппа (в отличие от других респираторных агентов, включая SARS) необычайно быстро распространяется и этот процесс не поддается контролю традиционными способами изоляции больных, карантинных мер или рекомендаций путешествующим людям. Это определяет срочную необходимость усиления надзора за гриппом для определения фактов, позволяющих птичьему вирусу передаваться людям, и для последующей разработки эффективных вакцин против вируса Н5 как для людей, так и для животных.
      В настоящее время вирус получил более широкое распространение в природе ввиду его адаптации к другим млекопитающим (кошкам, собакам, свиньям). Молекулярно-генетический анализ ВГП. Исследования первичной структуры генома высоко патогенных для людей штаммов вирусов гриппа H5N1 и H7N7 (1997-2004 гг. выделения), выполненные в различных лабораториях мира показали, что они содержат, в сайте расщепления молекулы гемагглютинина на две субъединицы, множественные последовательности основных аминокислот (МАП), что является главным признаком патогенности возбудителя для кур. Наличие таких мутаций обеспечивает вирусу высокую инфекционную активность и патогенность. В отличие от апатогенных, или слабо патогенных вирусов, у которых МАП последовательность не встречается, гемагглютинин высоко патогенных вирусов легко расщепляется не только трипсино-подобными протеазами, присутствующими в клетках респираторного тракта человека и кишечника птиц, но и убиквитарными фурино-подобными протеазами, которые экспрессируются в самых различных тканях, что придает патогенным вирусам способность поражать разные системы и органы (пантропизм). Высоко патогенные штаммы вирусов гриппа птиц способны сорбироваться не только на сиаловых рецепторах птиц (α-2,3), но и на человеческих рецепторах (α2,6), что позволяет им расширить круг хозяев и инфицировать людей непосредственно в результате прямого контакта с пораженными птицами или их органами.
       Клиническая картина заболевания у людей. Длительность инкубационного периода при гриппе A (H5N1) составляет обычно 2-3 дня с колебаниями от 1 до 7 дней. Заболевание начинается остро с озноба, миалгии, возможны боли в горле, ринорея. В странах Юго-Восточной Азии более, чем у половины больных отмечалась водянистая диарея при отсутствии слизи и крови в фекалиях, в четверти случаев - повторная рвота. Повышение температуры тела является одним из ранних и постоянных симптомов. Уже в первые часы болезни температура превышает 38 С и часто достигает высоких и гиперпиретических значений. В разгар заболевания (на 2-3‑й день болезни) характерно поражение нижнего отдела дыхательных путей (нижний респираторный синдром) с возможным развитием первичной вирусной пневмонии: кашель, одышка и дисфония. Кашель - обычно влажный, в мокроте нередко отмечается примесь крови. Аускультативно - жесткое дыхание, хрипы. На рентгенограмме грудной клетки в ранние сроки находят неспецифические изменения в легких - диффузные, мультифокальные или отдельные инфильтраты, которые способны к быстрому распространению и слиянию. В некоторых случаях могут быть обнаружены сегментарные или долевые уплотнения. Прогрессирование заболевания сопровождается развитием дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс‑синдрома.
      В периферической крови больных определяется: - лейкопения (<21,0×109/л); - лимфопения; средний уровень 0,7×109/л (от 0,25 до 1,1×109/л при нижней границе нормы 1,2×109/л) - тромбоцитопения; средний уровень 75,5×109/л (от 45,0 до 174,0×109/л при нижней границе нормы 180,0×109/л).
      Проявлениями пантропизма вируса и развивающейся интоксикации может быть поражение печени и почек: более, чем у 30 % больных развивается острая почечная недостаточность. При биохимическом исследовании крови, как правило, выявляется повышение активности трансаминаз, нередко наблюдается креатининемия. Дети младшего возраста переносят заболевание в тяжелой форме. К основным синдромам у них возможно присоединение энцефалита. В этом случае симптоматика дополняется сильной головной болью, рвотой, нарушением сознания и тошнотой.
      Прогноз. Как правило, неблагоприятный. Летальность достигает 50-80 %. Летальный исход обычно наблюдается на второй неделе болезни. 
     Диагностика. Клинически постановка диагноза гриппа A (H5N1), особенно при обнаружении первых случаев, представляет значительные трудности.
    Предварительный диагноз может быть поставлен при наличии следующих симптомов вкупе с данными эпидемиологического анамнеза:
1. Высокая лихорадка в сочетании с затрудненным дыханием и кашлем.
2. Диарея (при отсутствии примесей и крови в фекалиях).
3. Отсутствие конъюнктивита и сыпи.
4. Наличие сообщений о вспышках гриппа A (H5N1) в регионе проживания больного среди популяции животных (в первую очередь, птиц) или случаях смерти домашней птицы.
5. Контакт с больным, у которого подтверждено инфицирование вирусом гриппа A (H5N1) за 7 дней до появления первых клинических признаков.
6. Контакт с больным ОРЗ неясной этиологии, в том числе, закончившимся летально, за 7 дней до появления первых клинических признаков.
7. Указания больного о выезде в страну или на территорию, где зафиксированы вспышки гриппа A (H5N1) в популяции животных, особенно домашней птицы.
8. Наличие профессионального риска инфицирования больного.
     Окончательный диагноз гриппа A (H5N1) может быть поставлен после лабораторного подтверждения иммунологическими (иммунофлюоресцентный анализ на Н5‑антиген с использованием Н5‑моноклональных антител или определение специфических Н5‑антител в парных сыворотках больного), молекулярно-генетическими (PCR на А/Н5) методами или в случаях выделения вируса (положительная вирусная культура на А/Н5).
       Профилактика. С целью снижения вероятности микст-инфицирования вирусами птичьего и человеческого гриппа ВОЗ рекомендует целевую иммунопрофилактику сезонной инактивированной вакциной против гриппа в тех регионах, где зарегистрированы вспышки ВПГ H5N1 у домашней птицы
      К группам риска, которым рекомендована иммунизация, относятся:

• все лица, предположительно контактировавшие с домашней птицей или птицефабриками, подозреваемыми на заражение птичьим гриппом (H5N1).
• работники здравоохранения, вовлеченные в ежедневный уход за больными с предполагаемыми или подтвержденными случаями гриппа H5N1.

      В настоящее время в Российской Федерации принято решение о создании опытных серий моно- и тетравакцины из сертифицированного реассортанта вируса А/Вьетнам/1194/2004 (H5N1) и PR8, полученного из Национального института биологических стандартов и контроля (NIBSC) в Великобритании и последующей стандартной процедуры изучения ее безопасности, реактоген‑ ности и эффективности.
     Химиопрофилактика. Химиопрофилактика птичьего гриппа осуществляется путем приема индукторов интерферона (циклоферона и амиксина), ремантадина, альгирема, арбидола и озельтамивира (тамифлю) в качестве противовирусных препаратов. Химиопрофилактика наиболее эффективна в группах риска, среди контактных лиц и в очагах инфекции. Продолжительность приема эквивалентна периоду наступления стадии реконвалесценции. Химиопрофилактика показана среди подозреваемых на инфицирование вирусом гриппа H5N1, в частности, привлекаемых к массовому забою уборщиков и рабочих ферм.
    Дифференциальная диагностика. Лихорадка и поражение дыхательных путей встречаются при многих заболеваниях. Наибольшие затруднения воз‑ никают в дифференциальной диагностике гриппа А (H5N1) и других острых респираторных вирусных инфекций. Дифференциальная диагностика гриппа A (H5N1) с человеческим гриппом приведена в таблице 7.

Таблица 7.Дифференциально-диагностические признаки гриппа A (H5N1)

      Лечение. Лечение больных проводится стационарно. Больные могут быть выписаны из стационара не раньше 7‑го дня после нормализации температуры тела. Специфическая терапия проводится противовирусными препаратами. ВОЗ в первую очередь рекомендует ингибиторы нейраминидазы в связи с их широким спектром действия:
- озельтамивир (oseltamivir), тамифлю: 75 мг дважды в день в течение 5 дней, назначенный в ранние сроки болезни, особенно впервые сутки, дает выраженный эффект. Тамифлю показан для терапии гриппа A (H5N1) у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше.
- занамивир (zanamivir), реленза: препарат назначается в виде ингаляции интраназально (разрешен с 7 лет).
      К противовирусным препаратам широкого спектра действия из отечественных средств лечения гриппа в первую очередь относится арбидол. Дозировку этого препарата необходимо увеличить в 2 раза. Рекомендуются все препараты адамантановой группы для лечения птичьего гриппа, включая ремантадин и альгирем. Показано использование симптоматических средств. При гипертермии показаны жаропонижающие препараты peros (парацетамол, ибупрофен). 
       Противовоспалительные средства имеют аддитивный эффект на противовирусную терапию. Десенсибилизирующая терапия рекомендована при гриппе по назначению врача из числа современных препаратов. Препараты, которые не используют в терапии гриппа A (H5N1): салицилаты (аспирин), анальгин. Анальгин и антигриппины категорически противопоказаны для лечения птичьего гриппа.
       Антибиотики назначаются только при подозрении на смешанный характер пневмонии. Кортикостероиды проявляют определенную клиническую эффективность при тяжелых формах гриппозных пневмоний с признаками системного поражения органов. Больным с развившимся острым респираторным дистресс‑синдромом помощь оказывается в условиях интенсивной терапии с обязательной респираторной поддержкой. Целесообразно использование неинвазивной вентиляции легких, щадящих методов ИВЛ, экстракорпоральной оксигенации и введения сурфактанта ("Биосурф").
    Превентивное лечение или экстренная профилактика. В качестве средства экстренной профилактики рекомендуется препарат циклоферон. Эффективность циклоферона тем выше, чем раньше осуществляется его назначение. Рекомендован группам риска и медицинскому персоналу в инфекционных стационарах при уходе и лечении больных с гриппозными пневмониями. В заключение необходимо отметить, что настораживающим аспектом является возможность одновременной коинфекции людей человеческими и птичьими вирусами с результирующим возникновением реассортантов, несущих поверхностные гены от птичьих вирусов, а внутренние гены - от эпидемических человеческих вирусов, которые могут придать возбудителю способность к трансмиссии в популяции людей и породить новый пандемический вирус. Кроме того, вызывает опасение возможность прямой передачи птичьего вируса от человека человеку.
      Сказанное определяет необходимость расширения надзора за гриппом с особым вниманием к вирусам, обладающим высокой патогенностью (Н5, Н7). Чрезвычайно важно контролировать случаи инфицирования людей, в особенности, если эти события совпадают по времени с текущими эпидемиями. В настоящее время в НИИ гриппа РАМН подготовлены диагностикумы из вируса гриппа А (Н5) для определения антител в сыворотках людей и изучения популяционного иммунитета в РТГА (диагностикумы активно взаимодействуют с референс‑сыворотками к современным азиатским штаммам "птичьего" гриппа, включенными в состав наборов ВОЗ). Подготовлены серии флюоресцирующих иммуноглобулинов для обнаружения вирусов Н5 в клинических материалах (в случае появления вирусов в циркуляции).
     В Центральном НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора разработана новая диагностическая тест‑система "АмилиСенс Influenza virus A H5/H7" для выявления РНК вируса гриппа А (Н5) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая успешно себя зарекомендовала при исследовании биологического материала, поступившего из регионов эпизоотии птиц в Алтайском крае, Курганской, Новосибирской, Тюменской и Омской областях. Указанные диагностические препараты целесообразно использовать для проведения быстрой диагностики в случае подозрения на заболевание гриппом А (Н5), в первую очередь, среди работников птицеводческих хозяйств.

Глава V. Системная энзимотерапия в комплексном лечении вирусных и бактериальных инфекций
      В клинической практике используется большое количество групп лекарственных препаратов, обладающих широким спектром фармакологического действия. При этом особенно необходимы препараты, которые были бы высокоэффективными при лечении больных с различными заболеваниями, обладали незначительным спектром побочных эффектов и легко переносились при длительном приеме. Весьма перспективной в решении данной проблемы является системная энзимотерапия (СЭТ). Метод СЭТ основан на кооперативном терапевтическом взаимодействии целенаправленно составленных смесей гидролитических ферментов растительного и животного происхождения. Влияя на основные патофизиологические процессы в организме, препараты СЭТ оказывают противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое, иммуномодулирующее и вторично анальгезирующее действие (Репина М. А., Кнорринг Г. Ю., 2002; Насонова В. А. и др., 2003).
      Назначение энзимных препаратов (вобэнзим, флогэнзим, вобэмугос) приводит к снижению активности воспалительного процесса и модуляции защитных реакций организма. Участие гидролитических ферментов способствует уменьшению инфильтрации интерстициального пространства белками плазмы и увеличению элиминации белкового детрита и депозитов в зоне воспаления. Это обеспечивает улучшение микроциркуляции и уменьение локального отека в зоне повреждения. Благодаря воздействию на иммунопатологические процессы, а также совокупности других важных биологических эффектов, энзимы широко используются в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний, острых и хронических бактериальных и вирусных инфекций (Репина М. А., 2002; Савельев В. С. и др., 2004; Vogler W., Streichhan P., 1993).
       Протеолитические ферменты, являющиеся основной составной частью препаратов СЭТ, относятся к классу гидролаз. Эти полиферментные препараты представляют собой комбинацию высокоактивных энзимов растительного и животного происхождения, которые обладают важными лечебными свойствами. Так, они оказывают фибринолитическое, иммуномодулирующее, анальгетическое, противоотечное и противовоспалительное действие. Под влиянием СЭТ активируется фагоцитоз, увеличивается активность Т-лимфоцитов, хелперов, НК, цитотоксическая активность лимфоцитов, улучшаются реологические свойства крови, восстанавливается микроциркуляция.
      Вобэнзим и флогэнзим снижают тромбообразование, тормозят агрегацию тромбоцитов, понижают вязкость крови, что способствует улучшению кровоснабжения органов и тканей и, соответственно, их трофики. После резорбции протеазы связываются с антипротеазами и образуют соответствующие комплексы. Из всех известных к настоящему времени антипротеаз наиболее важными являются α1‑ингибитор протеиназ (или α1‑антитрипсин) и α2‑макроглобулин. После образования комплексов антигенные детерминанты протеаз оказываются замаскированными, при этом не происходит инактивации самого фермента.
      Важной оказалась способность СЭТ потенцировать действие антибиотиков, химиотерапевтических препаратов и некоторых других лекарственных средств в крови и тканях, при этом снижается токсичность и уменьшаются побочные эффекты антибиотиков (Сухих Г. Т., 1999; Вальд М. и др., 2000; Глазкова Л. К., 2002; Ремезов А. П., Кнорринг Г. Ю., 2003; Хрянин А. А., 2003; Исаков В. А. и др., 2004).
      Широкое применение комплексной терапии инфекционных заболеваний сопровождалось поиском и внедрением в практику дополнительных средств обеспечения и усиления основного лечения, так называемой сервис- и бустер-терапии. Для этих целей в терапии широкого круга заболеваний с успехом применяются препараты СЭТ (вобэнзим, флогэнзим, вобэмугос), которые обладают полифункциональными свойствами.
      Основные механизмы интегрального клинического потенцирования действия этиотропных средств - бустер-эффекты - заключаются в следующем (Кнорринг Г. Ю., Ремезов А. П., 2004):
1) совершенствование условий доставки этиотропных препаратов вследствие улучшения всасывания и микроциркуляции крови, в том числе в очаге воспаления, конкурентного взаимодействия с транспортными белками крови (α2‑макроглобулином и пр.), а также усиления некролиза, расщепления детрита в очаге воспаления (т. е. санации в очаге воспаления), изменения свойств клеточных мембран клетки-хозяина и возбудителя;
2) рост доступности рецепторного аппарата клетки-носителя и возбудителя (важно для некоторых противовирусных средств);
3) повышение степени проницаемости биопленок микробных колоний (biofilms) для антибактериальных препаратов (Тэц В. В. и др., 2004);
4) снижение кислотности среды в очаге воспаления, особенно в полостях, создание более благоприятных условий для работы антибиотиков.
      Сервис-эффекты - это уменьшение выраженности побочных действий этиотропных препаратов, вторичного (ятрогенного) медикаментозного дисбактериоза кишечника и токсичности. К сервис-эффектам СЭТ можно отнести: гепатопротективный эффект полиэнзимов (Ситников И. Г., 2006), сокращение частоты и/или выраженности флатуленции, метеоризма, тошноты, болей в животе, диареи, кожного зуда, фотодерматита и других эссенциальных побочных эффектов антибиотикотерапии (Ремезов А. П., Кнорринг Г. Ю., 2003).
       Важным основанием для включения СЭТ в терапию инфекционных болезней является, кроме известной способности повышать концентрацию антибиотиков в крови (на 20-40 % повышается концентрация антибиотиков в очаге воспаления), неспецифическое опосредованное влияние протеолитических энзимов на процессы всасывания и, возможно, транспорт антибиотиков, на их концентрации, что, в конечном итоге, дает повышение клинического эффекта применения антибиотикотерапии. Существенным оказалось положительное влияние энзимов на иммунную систему, а также свойство препаратов СЭТ снижать перекисное окисление липидов и протеинов, уменьшать побочные эффекты антибактериальной терапии, в том числе, явления дисбиоза (Кнорринг Г. Ю., Ремезов А. П., 2004).
      Одним из механизмов устранения патологически высоких концентраций медиаторов воспаления и цитокинов является их прямое гидролитическое расщепление. Даже при длительном приеме энзимы не проявляют антигенных свойств. Вобэнзим индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-2, энзимные препараты могут подавлять локальную или системную, вышедшую из‑под контроля, секрецию цитокинов за счет активации нативного α2‑макроглобулина, а также стимулировать механизмы инактивации цитокинов опосредованно через рецепторы активированного α2‑макроглобулина. Вобэнзим нормализует продукцию эндогенных ИФН, оказывает прямое противовирусное действие (Сухих Г. Т. и др., 1999; Исаков В. А. и др., 2004). В связи с этим мы рекомендуем начинать терапию вирусно-бактериальных инфекций с курса препаратов СЭТ и иммунотропных средств, что будет служить своеобразной важной основой (премедикацией) для последующей антибактериальной и патогенетической терапии.
      Препараты СЭТ. Вобэнзим (Mucos Pharma, Германия) содержит: панкреатин 345 прот. Евр. Фарм.-ЕД, папаин 90 F. I. P-ЕД, бромелаин 225 F. I. P-ЕД, трипсин 360 F. I. P. ЕД, химотрипсин 300 F. I. P. ЕД, липаза 34 F. I. P-ЕД, амилаза 50 F. I. P-ЕД, рутин 50 мг. Одна таблетка флогэнзима содержит: бромелаин 450 F. I. P.-ЕД, трипсин 1440 F. I. P.-ЕД, рутин (рутозид) 100 мг. В таблетке вобэугоса содержится 40 мг трипсина, 40 мг химотрипсина и 100 мг папаина. Препараты СЭТ покрыты кишечнорастворимой оболочкой.
      Препараты вобэнзим (ВЭ), флогэнзим и вобэ-мугос принимают за 30 минут до еды, запивают 200 мл воды. На разных уровнях протеиназы увеличивают элиминацию патогенных иммунных комплексов, количество которых при вирусных инфекциях повыше‑ но, что может активировать воспалительный процесс. Протеиназы селективно тормозят экспрессию некоторых адгезивных молекул на поверхности клеток, которые могут участвовать в адгезии и проникновении вирусов в клетку. Эти новые данные служат теоретическим объяснением известных результатов, показавших эффективность энзимотерапии при лечении вирусных инфекций.
      СЭТ в терапии респираторных инфекций. Патогенетическое значение СЭТ при хронических бронхитах состоит в том, что при приеме препарата ВЭ уменьшается отек слизистой оболочки бронхов и улучшается лимфоотток. Энзимы расщепляют циркулирующие иммунные комплексы, которые захватываются клетками системы мононуклеарных фагоцитов и выводятся из организма: использование энзимов приводит к снижению вязкости крови, улучшению оксигенации тканей, растворению микротромбов и отложений фибрина. Кроме этого, энзимы способствуют разжижению мокроты (Inderst R., 1991).
      Энзимы эффективны при лечении гнойного бронхита, перибронхита, хронической бронхопневмонии и бронхиолита. Важно, что при этом энзимы способны повышать локальную концентрацию антибиотиков в тканях. Дозировка ВЭ должна быть не менее 3 драже 3 раза в день. Терапия бронхиолита сопровождалась клиническим улучшением при комбинированном использовании антибиотиков и энзимных препаратов с некоторыми другими методами (дренаж бронхов, кислородотерапия и пр.). При фибринозном и гнойном плеврите получены хорошие результаты после мно‑ гократной инстилляции энзимных препаратов в плевральную полость после аспирации экссудативной жидкости (Gimminger A., 1971). В исследовании Л. П. Сизякиной (2005) применение ВЭ у детей с бронхиаль‑ ной астмой, помимо улучшения клинических показателей и показателей функционального состояния бронхов, приводило к уменьшению циркулирующих иммунных комплексов на фоне позитивных изменений основных маркеров атопии (ИЛ-4, общий IgЕ). У ряда больных стало возможным контролировать течение бронхиальной астмы на более низких дозах ингаляционных глюко‑ кортикостероидов (ИГКС), в ряде случаев отказаться от ИГКС и перейти на прием препаратов кромоглинового ряда и снизить потребность в β2 - агонистах короткого действия.
      Больным хронической обструктивной болезнью легких назначали ВЭ по 7 драже 3 раза в сутки на фоне базисной терапии, включавшей антибиотики (чаще из группы макролидов), а также комбинированные ингаляционные препараты, бронхолитики, муколитики. Эта терапия снижала количество лей‑ коцитов в мокроте с 25-30 в поле зрения до 10-15 через 2 недели лечения. Улучшалась удельная бронхиальная проходимость с 0,075 до 0,105 после лечения (Насонова В. А., Мазуров В. И., 2003). Мы провели оценку эффективности использования препаратов СЭТ в ком‑ плексном лечении больных различными формами гриппа и ОРЗ (Исаков В. А. и др., 2004). Под наблюдением находились взрослых больных неосложненными и осложненными формами гриппа (большинство пациентов имели среднетяжелые формы заболевания) в возрасте 18-50 лет. 36 больных были с неосложненным гриппом, 50 человек имели грипп и ОРЗ, осложненные пневмонией. Лабораторно у 85 % больных подтвержен грипп типа А (A/H1N1 или A/H3N2), у остальных больных диагностированы ОРЗ негриппозной этиологии.
     Лабораторное обследование, кроме общеклинических методов, включало серологические, биохимические, иммунологические, вирусологические, бактериологические, иммунофлюоресцентные методы исследования. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью оценки критериев Стьюдента, а также методом углового преобразования Фишера. ВЭ назначали 20 больным неосложненным гриппом по 5 таблеток 3 раза в день 7 дней, при гриппе, осложненном пневмонией - по 7 таблеток 3 раза в день 7 дней, затем еще 7 дней по 5 таблеток 3 раза в день.
     Оценку клинической эффективности ВЭ проводили по следующим критериям: длительность и интенсивность температурной реакции; продолжительность симптомов инток‑ сикации; динамика развития катаральных симптомов (кашель, насморк, боли в горле); частота осложнений. Пациенты группы клинического контроля получали только базисную тера‑ пию (БТ): антигриппин, отхаркивающие и симптоматические средства.

Таблица 8. Оценка клинической эффективности вобэнзима в терапии неосложненного гриппа

       Как видно из таблицы 8, у больных, получавших ВЭ, продолжительность лихорадки короче в 1,8 раза, а интоксикации - в 1,4 раза, чем в группе лиц на БТ. Менее продолжительными были катаральный синдром и длительность болезни. В основной группе больных гриппом, получавших ВЭ, в 3,4 раза реже были за регистрированы осложнения (см. табл. 8). Так, у 3‑х больных (15 %) основной группы были осложнения: в одном случае - обострение хронического бронхита, у 2‑х больных - острый синусит. В группе лиц на БТ осложнения отмечены у 9 больных (56,2 %): у 4‑х - поражение ЛОР-органов, у 3‑х - обострение хронического бронхита, у 2‑х - очаговая пневмония.
       Таким образом, назначение ВЭ способствовало более легкому течению гриппа и достоверно реже развивались осложнения. Быстрее исчезали (рентгенологически) инфильтративные изменения в легких. Последнее обусловлено, на наш взгляд, более высокой концентрацией антибиотиков в месте воспаления при совместном использовании СЭТ, а также улучшением реологических свойств крови и микроциркуляции в легочной ткани и способностью энзимов усиливать санирующие эффекты фагоцитов, что согласуется с данными и других авторов (Шубин И. В., 2008, Шмелев Е. Е., 2008). Это согласуется с положительным влиянием препарата на основные показатели коагулограммы. Под влиянием СЭТ происходило укорочение периода интоксикация и длительности заболевания, однако эти различия были недостоверны. Важно отметить, что на фоне ВЭ в 2,2 раза реже отмечалось затяжное течение внебольничной пневмонии (6,6 % и 15 %, соответственно, p <0,05). Можно констатировать, что включение ВЭ в терапию гриппа, осложненного пневмонией, способствует более доброкачественному течению основного заболевания (табл. 9).

Таблица 9. Результаты лечения вобэнзимом больных гриппом, осложненным пневмонией

      Представляло интерес оценить влияние таблеток ВЭ на показатели Т-клеточного звена иммунитета (табл. 10). Видно, что в основной группе больных после курса ВЭ достоверно возрастали относительные показатели основных иммунорегуляторных клеток: CD3+ клеток (42,1±1,6 и 56,0±1,8, со‑ ответственно), CD4+ лимфоцитов (18,6±1,4 и 32,6±2,0), иммунорегуляторного индекса (ИРИ), а также активность НК. Это принципиально важно, так как именно состояние Т-клеточного звена иммунитета определяет характер вы‑ здоровления организма от вирусных инфекций. При выписке в этой группе лиц достоверно реже регистрировались измененные показатели Т-иммунитета (10 и 20 %, соответственно). В группе клинического контроля (БТ) сохранялись сниженными показатели Т-иммунитета. Отмечено достоверное повышение ИРИ (с 1,02 до 1,65), однако его значение оставалось еще ниже нормы. В целом, такие изменения иммунного гомеостаза способствуют более длительной антигенемии, незавершенности процессов фагоцитоза, более частому затяжному клиническому течению пнев‑ моний с поздней санацией организма.

Таблица 10.

      Нарушение функции внешнего дыхания (ФВД) по обструктивному, рестриктивному или смешанному типу выявлено у 40 % больных неосложненным гриппом A (H1N1) и у всех больных с осложненным течением заболевания (табл. 11). При неосложненном гриппе преобладали умеренно выраженные нарушения вентиляции по обструктивному типу, а у больных осложненным гриппом - по рестриктивному типу, в меньшей степени по обструктивному и смешанному типу. К моменту выписки из стационара у больных гриппом, осложненным пневмонией, сохранялись умеренно выраженные нарушения ФВД по рестриктивному и обструктивному типам в группе леченных ВЭ в 2,2 раза реже по сравнению с больными группы БТ (19,9 и 45 %, соответственно).
      Таким образом, учитывая широкий спектр биологического действия препаратов СЭТ и хорошую их переносимость, можно рекомендовать использование ВЭ и флогэнзима в комплексном лечении больных неосложненными и осложненными формами гриппа и ОРЗ, воспалительных заболеваний органов дыхания различной этиологии. 

Заключение

      Таким образом, предложенные и внедренные в практику методы комплексной патогенетической терапии тяжелых (осложненных) форм гриппа и ОРЗ, включающей применение препаратов с антиоксидантной активностью, антибиотиков и фотогемотерапии, а также препаратов СЭТ (ВЭ, флогэнзим) направлены на коррекцию гемодинамических нарушений и дезинтоксикацию, оказывают противовирусный эффект и повышают иммунобиологическую резистентность организма. Их эффект обусловлен самой природой гриппозной инфекции (вирусно-бактериальное поражение легких), а также механизмом действия используемых лекарственных средств. Сочетанное применение противовирусных препаратов, имеющих различную химическую структуру и принципиально различный механизм действия, может приводить к усилению антивирусного эффекта аддитивного или синергидного характера.
       Рассмотренные подходы к патогенетической терапии больных гриппом полностью себя оправдали, т. к. существенно уменьшились тяжесть течения и продолжительность заболевания, сократились сроки стационарного лечения. Принципиально важным считаем отметить, что включение в комплексную терапию гриппа препаратов с различным механизмом действия необходимо проводить с учетом периода болезни, тяжести течения, наличия сопутствующей патологии, возраста больного, а также дозировки, способа и кратности введения лекарственных средств. В заключение подчеркнем, что клиническая характеристика основных синдромов у больных с тяжелыми формами гриппа и выделение ведущего синдрома (или синдромов) с одной стороны, и изучение молекулярных механизмов развития гриппозной инфекции - с другой, должны являться определяющими в поиске новых подходов к лечению гриппа.