Статьи

Секреты системной энзимотерапии

СЕКРЕТЫ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ
В ВОПРОСАХ И ОТВЕТАХ
(Пособие для врачей)

М.А. Репина, Ю.И. Стернин

Санкт-Петербург
2009

Репина М.А. Системная энзимотерапия в вопросах и ответах. Пособие для врачей/Репина М.А., Стернин Ю.И.//СПб., - 2009. - 64 с.

Пособие дает ответы на вопросы, возникающие у врачей различных специальностей в связи с применением системной энзимотерапии. Пособие предназначено для акушеров-гинекологов, терапевтов, инфекционистов, амбулаторных хирургов и студентов медицинских вузов.

Содержание

1. Что такое системная энзимотерапия?
2. Чем «энзимы» отличаются от «ферментов» и каковы их функции в организме?
3. Что собой представляет класс энзимов, названных «пептидазами» и «протеазами»?
4. Встречаются ли генетически обусловленные нарушения структуры и функции энзимов?
5. Используют ли определение активности энзимов в диагностике заболеваний?
6. Как давно энзимотерапия применяется в медицинской практике?
7. Каков состав препаратов для системной энзимотерапии и как их правильно назначать?
8. Как осуществляется транспорт энзимов, входящих в препараты СЭТ, из желудочно-кишечного тракта в сосудистую систему?
9. Каковы механизмы защиты организма от антигенного влияния экзогенных энзимов в процессе их внутрисосудистого транспорта?
10. Как осуществляется транспорт энзимов к очагу поражения?
11. Что собой представляет система иммунитета?
12. Что такое «клеточный иммунитет»?
13. Что собой представляет «гуморальный иммунитет»?
14. Что такое «цитокины» и какова их роль в организме?
15. Что такое «система комплемента»?
16. Как взаимодействуют энзимы с системой иммунитета и что означает термин «иммуномодулирующий эффект» СЭТ?
17. Что такое «иммунные комплексы» и что понимают под «иммунокомплексными заболеваниями»?
18. Каковы причины аутоиммунных заболеваний?
19. Каковы возможности СЭТ в лечении аутоиммунных заболеваний?
20. Каков патогенез воспалительного процесса, согласно современным преставлениям?
21. Какова роль СЭТ в поддержании адекватного воспалительного ответа на повреждение?
22. Есть ли в гинекологической практике клинические примеры успешного влияния СЭТ на течение воспалительного процесса?
23. При каких других гинекологических заболеваниях можно применять СЭТ?
24. С чем связаны риски активации системы гемостаза?
25. Что собой представляет «антифосфолипидный синдром»?
26. Как диагностировать антифосфолипидный синдром?
27. Каково значение антифосфолипидного синдрома в развитии осложнений беременности?
28. Каковы современные подходы к лечению антифосфолипидного синдрома у беременных женщин и возможности применения СЭТ?
29. Какие нарушения в системе гемостаза влияют на риск развития осложнений беременности?
30. Возможна ли профилактика тромбозов у беременных женщин с наследственными формами тромбофилии?
31. Каковы перспективы и показания к применению системной энзимотерапии в акушерской практике?
32. Каковы перспективы и показания к применению системной энзимотерапии в гинекологической практике?

Список сокращений

• CD кластер дифференцировки (Claster Differentiation)
• NK естественные киллеры (Natural Killers)
• PAP-1 плацентарный антикоагулянтный протеин
• PG простагландины
• TGFβ фактор роста опухоли (Tumor Growth Factor-β)
• ФНО (TNF) фактор некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor)
• α2-М α2-макроглобулин
• АД артериальное давление
• АДФ аденозиндифосфорная кислота
• АКЛА антикардиолипиновые антитела
• АКТГ адренокортикотропный гормон
• АсАТ АлАТ аспартат- и аланин-аминотрансферазы
• АСП алкогольный синдром плода
• АФЛА антифосфолипидные антитела
• АФС антифосфолипидный синдром
• АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время
• ВА волчаночный антикоагулянт
• ГЗТ гиперчувствительности замедленного типа
• ГКГ главный комплекс гистосовместимости
• ГНТ гиперчувствительности немедленного типа
• ГП (GP) гликопротеин (Glycoprotein)
• ДВС-синдром синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания
• ЕД.FIP единицы Международной фармацевтической федерации
• ЕД.Ph.Eur протеолитические единицы Европейской Фармакопеи
• ЗГТ заместительная гормональная терапия
• ИК иммунный комплекс
• ИЛ (IL) интерлейкин
• ИФН интерферон
• КОК комбинированные оральные контрацептивы
• ЛДГ лактатдегидрогеназа
• ПОНРП преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты
• РА ревматоидный артрит
• РКМФ растворимые комплексы мономера фибрина
• СКВ системная красная волчанка
• СЭТ системная энзимотерапия
• ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии
• ХМПН хроническая маточно-плацентарная недостаточность
• ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

Предисловие

Системная энзимотерапия (СЭТ) - самостоятельный метод лечения специально подобранными смесями гидролитических энзимов (гидролаз) - имеет сравнительно недавнюю историю, начавшуюся во второй половине XX века с цикла фундаментальных исследований Макса Вольфа, Хелены Бэнитез, а затем продолженную Карлом Рансбергером.
Результатом многолетних исследований явилось создание оптимально подобранных комбинаций протеолитических энзимов растительного и животного происхождения, воздействующих регулярно на различные процессы в организме, в частности, на две эволюционно означенные системы - иммунитет и гемостаз.
Эффект, получаемый при приеме энзимных препаратов, оказался востребованным при многих заболеваниях. Это привело к широкому применению метода СЭТ в Германии, а затем и в других странах мира. В России начало применения СЭТ относится к 1990-м годам. За 15-и летний период метод завоевал широкое признание у врачей разного профиля: от терапевтов до «узких специалистов».
Следует отметить, что именно в России выполнено значительное число фундаментальных работ, посвященных исследованию отдельных эффектов СЭТ, влиянию на клинические особенности течения различных заболеваний, на систему иммунитета и гемостаз.
В течение многих лет СЭТ применяется и в акушерско-гинекологической практике. Накоплен богатый опыт применения СЭТ при различных гинекологических заболеваниях и осложнениях беременности.
В данном пособии методом передачи накопленного опыта была выбрана система изложения материала по принципу «вопрос-ответ» с последовательным освещением в форме, доступной для понимания, механизмов воздействия энзимов в целом и при отдельных синдромах и нозологиях.
Пособие ориентировано на врачей акушеров-гинекологов, но может быть полезно врачам всех специальностей, использующих в своей практике энзимные препараты СЭТ.

1. Что такое системная энзимотерапия?

Системная энзимотерапия (СЭТ) - это самостоятельное направление медикаментозного лечения, использующее комплексное воздействие на организм энзимов (ферментов) растительного и животного происхождения, включенных в тог или иной энзимный препарат.
Многосторонний или системный эффект энзимов обеспечивается их прямым воздействием на деятельность основных органов и систем организма или через активизацию работы собственных ферментных систем.
Принципиальное отличие препаратов системной энзимотерапии от ферментных препаратов для местных аппликаций заключается в том, что при пероральном приеме лечебного комплекса энзимы из тонкой кишки поступают непосредственно в сосудистую систему и оказывают лечебный эффект через воздействие на иммунитет, гемостаз, реологию крови, то есть через влияние на гомеостаз в целом.

2. Чем «энзимы» отличаются от «ферментов» и каковы их функции в организме?

Энзимы - это преимущественно специфические белки, способные значительно ускорять химические процессы (реакции) в живых организмах. Ускоряя реакции, энзимы не включаются в состав химических (биохимических) компонентов, образуемых с их помощью, поэтому их называют биокатализаторами.
Вещества, участвующие в реакции, которую катализирует фермент, называются субстратами. Преимущественной функцией энзимов является разрушение субстрата (катаболическое действие). Значительно меньшее число энзимов участвует в биосинтезе ряда компонентов (анаболический процесс).
Международным биохимическим союзом выделены шесть классов реакций и, соответственно, шесть классов энзимов, которые обеспечивают течение этих реакций (катализ).
Термин «энзим» появился позже термина «фермент», который впервые применил Луи Пастер, описавший процессы брожения (ферментации). Спустя 40 лет в 1878 году немецкий ученый Вилли Кюне предложил использовать термин "энзимы" (от латинского "en-" внутри и "zime" - закваска, дрожжи).
Между ферментами и энзимами имеются различия. Полагают, что «энзимы» обладают более широким спектром действия, обеспечивая не только однообразный каскад изменений (что свойственно ферменту), но и воздействуют одновременно на различные субстраты, свободно мигрируя в системе кровообращения и обеспечивая реакции на уровне органов и тканей.

Установлено, что энзимы отличает несколько особенностей:

• энзимы обладают очень высокой специфичностью;
• энзимы высоко эффективны: одна молекула каталазы, обеспечивая разложение перекиси водорода на воду и кислород, за одну секунду расщепляет 200 000 молекул субстрата;
• при повышении температуры энзимы изменяют свою активность;
• активность энзимов зависит от потребностей отдельных клеток и всего организма - она может нарастать или снижаться.

Субстрат (С) точно соответствует активному центру энзима (Э). После расщепления субстрата энзим остаётся без изменений

Известно, что энзимы могут быть катализаторами одной реакции - «специфичные энзимы», а могут действовать на целые группы химических процессов - «группоспецифичные энзимы».
Участок молекулы энзима, который непосредственно взаимодействует с субстратом, называется активным центром энзима. Высокая специфичность энзимов объясняется тем, что субстрат подходит к их активному центру как ключ к замку.
Примерами специфических энзимов являются 5α-редуктаза, превращающая прогормон тестостерон в самый мощный андроген - тестостерон, или ароматаза Р-450, превращающая тестостерон в эстрадиол.
Группоспецифичные энзимы, например, пепсин, трипсин и многие другие, обеспечивают гидролиз (расщепление) сложных связей и сложных субстанций, при этом выполняя ряд других функций.
Если учесть назначение энзимов, то становится понятным их многообразие в природе: известно свыше 3500 энзимов. Кроме того, для успешной функции некоторых энзимов необходимы дополнительные факторы активации - коферменты, число которых в природе тоже весьма значительно.
По существу, от функции энзимов зависит жизнедеятельность всех биологических видов. Без их участия невозможен иммунный ответ на любые воздействия, с которыми сталкивается организм. Без участия энзимов не могут эффективно развиваться и протекать реакции воспаления в ответ на повреждающее воздействие.
Без энзимов нежизнеспособна система гемостаза, так как фактически все ее компоненты, кроме клеток крови, ионизированного кальция и фосфолипидов, являются энзимами. Процессы активации и дезактивации энзимов обеспечивают остановку кровотечения, с одной стороны, и сохранение пластичного (жидкого) состояния крови - с другой. Таким образом, никакие химические превращения в живых клетках и тканях без участия энзимов невозможны.

3. Что собой представляет класс энзимов, названных «пептидазами» и «протеиназами»?

«Пептидазы» и «протеиназы» относятся к обширному классу гидролаз, образуя подкласс пептид-гидролаз или протеаз. Протеазы синтезируются практически всеми живыми существами и могут быть животного (песин, трипсин), растительного (папин, бромелаин) или микробного происхождения (эластаза, кератиназа). Протеазы (пептидазы, протеиназы), являясь протеолитическими энзимами, осуществляют гидролиз белков (протеинов) и полипептидов до аминокислот.

К классу протеаз относятся, например, компоненты системы гемостаза:

1. факторы коагуляции - с их активации начинается процесс свертывания крови;
2. активированные факторы VII, V, X и другие субстанции - способствует образованию тромбина, главного фермента коагуляционного каскада;
3. антитромбин, кофактор гепарина II - являются ингибиторами активации прокоагулянтов.

Пептидазы и протеазы подразделяют на 4 группы:

1. кислые протеиназы (пепсин),
2. протеиназы с включением аминокислоты цистеина (папаин),
3. нейтральные протеиназы (трипсин),
4. щелочные протеиназы (в основном протеиназы бактерий).

4. Встречаются ли генетически обусловленные нарушения структуры и функции энзимов?

Генетически обусловленные (детерминированные) нарушения функции энзимов многочисленны и являются причиной многих наследственных заболеваний. Подавляющее большинство хронических заболеваний является результатом генетического дефекта того или иного энзима или ряда энзимов (сахарный диабет, атеросклероз, муковисцидоз, адрено-генитальный синдром, многие онкологические заболевания, предрасположенность к аллергическим реакциям и т.д.). Энзимы представляют собой сложные белковые молекулы, состоящие из ряда аминокислот, имеющих определенное пространственное взаиморасположение (конфигурацию). Каждая из аминоксилот энзима имеет собственный генетический код. Генетический дефект, связанный с мутацией генов, может проявляться нарушением структуры, конфигурации или антигенных свойств энзима. Результатом таких мутаций будут нарушения функции энзима.
Если энзим, синтезированный с генетическим дефектом, является единственным или главным катализатором определенной реакции, то это нарушение, не защищенное другими заменяющими реакциями, может способствовать очень серьёзным и опасным нарушениям жизнедеятельности организма.
Например, мутации генов протромбина (G20210A), фактора V (мутация Лейдена) способствуют гиперкоагуляционным нарушениям, а мутации генов антитромбина, протеина С приводят к несостоятельности механизмов антикоагулянтной защиты. И тот, и другой варианты энзимной патологии опасны в связи с высоким риском развития тромбозов и тромбоэмболических осложнений.
Другой пример - мутация гена с 21-гидроксилазы. Данный дефект является причиной 90% случаев врождённой гиперплазии коры надпочечников. Нарушение биосинтеза кортизола и, следовательно, усиление стимуляции коры надпочечников адренокортикотропным гормоном (АКТГ) приводит к избыточной продукцией надпочечниковых андрогенов, биосинтез которых происходит при участии энзимов, катализирующих процесс выше уровня поражения.
Мутации генов 17-, 20-десмолазы способствуют внутриутробному развитию дисгенезии гонад, когда при мужском генотипе (46XY) в коре надпочечников нарушаются оба пути биосинтеза андрогенов. Следствием является формирование женского фенотипа с наличием женских гениталий или гениталий сомнительной структуры. Перечень подобных примеров может быть очень большим.

5. Используют ли определение активности энзимов в диагностике заболеваний?

Определение активности энзимов (энзимодиагностика) широко используется в целях диагностики и динамического контроля при лечении многих заболеваний. Измерение активности или концентрации энзима проводят в биологических жидкостях организма, но чаще всего - в плазме крови.
Основанием для таких измерений служит следующее обстоятельство: большинство энзимов являются тканеспецифическими, то есть выполняют свою функцию внутри ткани (внутриклеточно). При заболевании органа (повреждении клеточных мембран) энзимы поступают в сосудистую систему (кровь), мочу и другие жидкости, где может быть определена их избыточная концентрация (избыточная активность), превышающая следовые параметры. Следовые параметры или нормы содержания (активности) клеточных энзимов в жидкостях организма отражают результат нормального процесса обновления клеток. Энзимодиагностика основана на измерении содержания конкретного энзима.

Значение энзимодиагностики при различной патологии

Следует отметить, что повышение активности одних и тех же энзимов может наблюдаться при повреждении разных тканей. Так, повышение концентрации аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинамино-трансферазы (АлАТ) наблюдается при патологии гепатобилиарной системы и при заболеваниях сердца.
На повышение активности энзимов, помимо патологии соответствующей ткани, могут оказывать влияние острая гипоксия и шок, обширная травма, развитие неопластического процесса в соответствующем органе, нарушение метаболизма и очищения (клиренс) и другие причины. Поэтому первостепенное значение имеет клиническая картина заболевания, при наличии которой проводят анализ активности того или иного энзима.

6. Как давно энзимотерапия применяется в медицинской практике?

Достаточно интенсивное применение ферментов в лечении отдельных заболеваний относится к ХХ веку. Энзимы (трипсин, лидаза, ронидаза и другие) чаще назначали в виде местных аппликаций, в том числе, с помощью методов физиотерапии. Метод физиотерапевтического воздействия энзимами используют и в настоящее время.
С середины 30-х годов прошлого столетия в Германии были предприняты попытки парентерального и перорального введения энзимных препаратов, оказавшиеся недостаточно успешными. Настоящая революция в области энзимотерапии связана с именем немецкого учёного Макса Вольфа. Его интерес к энзимам начался с изучения гидролаз, присутствующих в крови здоровых людей, как факторов защиты при онкологических заболеваниях. В основанном им Нью-йоркском научно-исследовательском институте биологии в течение ряда лет проводилось изучение влияния различных комбинаций из растительных и животных энзимов на течение опухолевых, дегенеративных и воспалительных процессов. Эти смеси получили название ВОБЭ-энзимы. Название было связано с фамилиями создателей лечебных комбинаций энзимов - Макса Вольфа и его сотрудницы Хелены Бэнитез. Эти смеси энзимов сегодня носят названия «Вобэнзим» и «Вобэ-Мугос».
В конце 1950-х годов к исследованиям по влиянию энзимов на организм присоединился Карл Рансбергер, ставший ближайшим учеником и последователем Макса Вольфа. Сфера его научных интересов в значительной степени включала иммунологические аспекты энзимотерапии, но он также оказался блестящим практиком, согласно современному определению, - менеджером, сумевшим после смерти Макса Вольфа не только сохранить направление энзимотерапии, но и расширить и усовершенствовать сложную технологию производства пероральных энзимных препаратов для лечения широкого спектра заболеваний.

7. Каков состав препаратов для системной энзимотерапии и как их правильно назначать?

Препараты для системной энзимотерапии (СЭТ) содержат комбинации нескольких гидролаз высокой активности животного и растительного происхождения. После перорального приёма они оказывают воздействие на систему иммунитета, систему гемостаза, реологические свойства крови и метаболические процессы.
Доказаны следующие основные эффекты СЭТ: иммуномодулирующий, противовоспалительный, фибринолитический, дезагрегантный, гипокоагуляционный, противоотёчный и вторичный анальгезирующий. Препараты СЭТ способствуют удалению иммунных комплексов из кровотока и мембранных депозитов из тканей, а также - элиминации из тканей и очага воспаления детрита, белковых, токсических компонентов и других продуктов, образующихся при остром или хроническом воспалительном процессе.

Состав препаратов системной энзимотерапии

Препараты СЭТ воздействуют на систему гемостаза: способствуют нормализации агрегационной активности тромбоцитов, снижают коагуляционный потенциал и активируют систему фибринолиза. Всё это оказывает благоприятное влияние на текучесть крови (реологические свойства).
Всасывание энзимов происходит в тонкой кишке. Поэтому, для лучшего усвоения, препараты СЭТ рекомендуют принимать за 30-40 мин до еды, запивая достаточным количеством воды.
Дозу препарата подбирают индивидуально, с учётом возраста, массы тела, показаний к применению, но не менее 3-5 таблеток на приём Вобэнзима (максимальная суточная доза до 30 таблеток обычно разделяется на 3-4 приема), 2-3 таблеток Флогэнзима (суточная доза до 9 таблеток) и 3-5 таблеток ВОБЭ-МУГОС 3 раза в сутки.
Таблетки энзимных препаратов СЭТ покрыты специальной кислотоустойчивой оболочкой, что защищает энзимы от воздействия агрессивной среды желудка, ограничивает энзимы от нежелательных взаимодействий и обеспечивает доставку и всасывание препарата в кишечнике. Необходимо информировать пациентов, что таблетки энзимных препаратов следует принимать целиком (проглатывать не раскусывая).

8. Как осуществляется транспорт энзимов, входящих в препараты СЭТ, из желудочно-кишечного тракта в сосудистую систему?

Энзимы представляют собой макромолекулы, поэтому их резорбция из тонкой кишки осуществляется по тем же механизмам, что и резорбция других макромолекул (например, токсинов энтеробактерий, а также - множества других энзимов, входящих в состав пищевых продуктов растительного и животного происхождения).
Механизмы резорбции макромолекул энзимов были раскрыты в серии экспериментальных и клинических исследований, выполненных в 1970-1980 годы. Было установлено, что транспорт макромолекул энзимов из тонкой кишки в сосудистую систему осуществляют специфические энтероциты (М-клетки). Эти клетки тонкой кишки содержат микроворсины, тесно связанные с иммунокомпетентными клетками организма: в базальной части энтероцитов и между ними находятся Т-лимфоциты, а под эпителием кишки расположены макрофаги и В-лимфоциты. Поэтому специфические энтероциты не только обеспечивают транспорт макромолекул, но и контролируют поступление макромолекулярных комплексов, обладающих чужеродными для организма антигенными свойствами.

Различают следующие механизмы всасывания:

1. Пассивная диффузия через мембрану клетки. Определяется градиентом концентрации по обе стороны мембраны. Путем пассивной диффузии всасываются липофильные неполяр-ные вещества, хорошо растворяющиеся в липидном слое мембраны. Чем выше липофильность, тем лучше вещество проникает через мембрану.
2. Фильтрация через белковые (гидрофильные) поры мембраны. Зависит от гидростати-ческого и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителиоцитов кишечника со-ставляет около 0,4 нм, поэтому через них могут проникать только мелкие молекулы: вода, некоторые ионы, ряд гидрофильных веществ.
3. Активный транспорт с помощью специфических транспортных систем клеточной мембраны. Он характеризуется избирательностью к определенному веществу, наличием конкуренции различных субстратов за транспортный механизм и возможностью переноса веществ против градиента (разницы) концентрации. Таким способом всасываются некоторые гидрофильные молекулы, сахара, пиримидины.
4. Пиноцитоз. Для него характерна инвагинация клеточной мембраны с образованием транспортного пиноцитозного пузырька, содержащего переносимое вещество и жидкость. Та-ким образом, транспортируемый продукт переносится по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где выделяется наружу (экзоцитоз). Путем пиноцитоза всасываются витамин В12, белковые молекулы.
   Основным механизмом всасывания микро- и среднемолекулярных лекарственных веществ в тонком кишечнике является пассивная диффузия. Резорбция белковых макромолекул в нерасщепленном виде, в том числе и энзимов, осуществляется, благодаря следующими ме-ханизмам: рецептор-опосредованный и неспецифический пиноцитоз, эндоцитоз через М-клетки кишечника, межклеточное просачивание (парацеллюлярная диффузия) и персорбция.

Механизмы всасывания макромолекул (1-рецептор-опосредованный эндоцитоз (пиноцитоз), 2-безрецепторный пиноцитоз, 3-эндоцитоз М-клетками кишечника, 4-парацеллюлярная диффузия, 5-персорбция)

Полагают, что такие механизмы резорбции с осуществлением «пограничного контроля» компонентов, поступающих в сосудистую систему организма, представляют собой первую линию защиты от антигенной интервенции из тонкой кишки.
Сложности механизмов резорбции макромолекул энзимов в сосудистую систему способствуют ограничению всасывания активных компонентов энзимного препарата. Таким образом, в системный кровоток (откуда и распространяется лекарство по всему организму) попадает лишь часть перорально введенной дозы лекарственного вещества. Та часть лекарственного вещества, которая достигла системного кровотока по отношению к исходной дозе препарата, называется биодоступностью. Величина биодоступности выражается в процентах:

К
F = ──── х 100% , где
В

F - биодоступность, К - количество вещества в системном кровотоке (max), В - введенное количество вещества.

При внутривенном введении биодоступность равна 100%. При других путях введения (даже при внутримышечном и подкожном) биодоступность почти никогда не достигает 100%, т.е. при пероральном введении биодоступность всегда будет менее 100%. По данным M.Papp et al. (1977) и J. Seifert et al. (1990), процент абсорбции разных компонентов препарата «Вобэнзим» составляет лишь от 7 до 44%. Резорбция компонентов, входящих в состав препаратов СЭТ, повышается при приёме энзимных препаратов натощак, то есть в период, когда снижена активность собственных ферментов системы пищеварения.
Находящиеся в кровеносном русле свободные или связанные с антипротеазами энзимы фагоцитируются клетками системы мононуклеарных фагоцитов, либо подвергаются распаду до аминокислот и элиминируются естественным путем. Нерезорбированные активные компоненты препаратов СЭТ продолжают движение по кишечнику и включаются в процесс пищеварения.

9. Каковы механизмы защиты организма от антигенного влияния экзогенных энзимов в процессе их внутрисосудистого транспорта?

Любые экзогенные энзимы, поступающие в сосудистое русло из системы пищеварения (например, содержащиеся в землянике, рыбе, яйцах и других продуктах) - это чужеродные для организма вещества. Не являются исключением и гидролазы, входящие в состав препаратов СЭТ.
Животные организмы создали защиту от антигенного влияния чужеродных белков, обеспечив быстрое связывание поступающих компонентов с субстанциями, блокирующими (связывающими) их антигенные свойства. Эти субстанции получили название антипротеаз (антипротеиназ), а указанный процесс образования комплекса протеаза - антипротеиназа образует 2-ую линию защиты, если первой считать отмеченную выше контрольную функцию специфических энтероцитов.
Антипротеиназы в основном представлены макроглобулинами и составляют до 10% от общего белка плазмы. К ним относят α2-макроглобулин, α2-плазмин - ингибитор, α1- антитрипсин и другие компоненты.

Таким образом, комплекс «энзим-антипротеаза»:

1. представляет собой новую активную структуру с улучшенной транспортной функцией;
2. защищает организм от антигенного влияния поступившего (экзогенного) энзима;
3. защищает экзогенный энзим от распознавания иммунной системой организма (от разрушения), доставляя к месту, где должна проявиться его функция (очаг воспаления, тромбоза и др.).

Следует отметить, что блокирующее действие антипротеаз (образование комплексов) в отношении поступающих в сосудистую систему энзимов является дополнительным фактором снижения их активности. В результате лечебный эффект в очаге поражения обеспечивается лишь за счёт 12-20% энзиматической активности, оставшейся от принятой дозы препарата. Это обстоятельство является ещё одним основанием при использовании СЭТ назначать высокие дозы энзимных препаратов.

10. Как осуществляется транспорт энзимов к очагу поражения?

Энзимы, поступая в сосудистое русло, связываются с антипротеазами и доставляются к очагу поражения в виде комплекса «энзим - антипротеаза». Механизм транспортировки можно продемонстрировать на примере α2-макроглобулина, который является наиболее изучен-ным представителем семейства антипротеиназ.
Биосинтез α2-макроглобулина (α2-М) обеспечивают гепатоциты, макрофаги и фибробласты, его концентрация в плазме составляет 3-4 г/л. Макроглобулин α2-М является участником многих реакций системы иммунитета, но одной из его важнейших функций является способность связывать энзимы.
При встрече с α2-М молекула энзима связывается с макромолекулой антипротеазы и оказывается в «ловушке»: образуется активированный комплекс, также называемый «быстрая форма α2-М», в отличие от α2-М, не связанного с энзимом.
Образовавшийся комплекс маскирует антигенные свойства энзима, при этом частично или полностью сохраняется протеолитические свойства энзима. В таком состоянии осуществ-ляется транспорт энзима в область повреждения, где должна проявиться его функция.

11. Что собой представляет система иммунитета?

Под «иммунитетом» понимают невосприимчивость организма к чужеродным субстанциям (антигенам) (от лат. Immunitas - освобождение, избавление от чего-либо). Система иммунитета сформировалась в процессе эволюции для защиты организма от чужеродных веществ и микроорганизмов, вызывающих заболевания. Не будет преувеличением сказать, что иммунная система - это одна из сложнейших систем организма. Главная её функция заключается в распознавании и уничтожении чужеродных для организма субстанций (антигенов).
Система иммунитета представлена рядом органов и тканей: костный мозг, тимус, селезенка, лимфатические узлы, другие скопление лимфоидной ткани, например, в слизистых желудочно-кишечного тракта и др. Костный мозг является источником моноцитов-макрофагов и лимфоцитов, которые относят к иммунокомпетентным клеткам. Генерируемые костным мозгом лимфоциты в дальнейшем специализируются в Т- и В-лимфоциты, проходя «обучение» в тимусе (отсюда название Т-лимфоциты) или в лимфоидной ткани кишки, селезёнки и других органах (В-лимфоциты). Компонентами иммунной системы являются иммуноглобулины, продуцируемые В-лимфоцитами, система комплемента, цитокины, адгезивные молекулы, обеспечивающие взаимодействие, контакт и процессы адгезии клеток.
Существуют различные классификации иммунитета, однако деление его на различные виды и формы очень условно, так как в защите организма участвуют одни и те же системы, органы и ткани. Тем не менее, выделяют:

1. Неспецифические факторы защиты являются врожденными и лишены избирательных свойств, так как действуют на любой микроорганизм. Система неспецифической защиты включает кожу, слизистые оболочки, микрофлору здорового организма человека, а также гуморальной и клеточной защиты.
2. Специфические факторы защиты. Специфическая защита осуществляется иммуно-компетентными клетками, то есть клетками, способными распознать чужеродный антиген, и реализуется через каскад специальных реакций и форм реагирования иммунной системы. К этим формам относятся: антителообразование, иммунный фагоцитоз, киллерная функция лимфоцитов, аллергические реакции, протекающие в виде гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) и гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), иммунологическая память и иммунологическая толерантность.

Задачей участников системы иммунитета является определение и уничтожение чужеродных антигенов, которое происходит по всем направлениям: секретируемые В-лимфоцитами антитела, захватывая антигены, формируют иммунные комплексы, их распознают и разрушают макрофаги совместно с системой комплемента. Активными помощниками на всех этапах инактивации патогенов являются цитокины, адгезивные молекулы и другие производные иммунокомпетентных клеток. Таким образом, иммунную защиту обеспечивает система молекул, клеток и тканей, обладающих врождённой или приобретённой способностью к защите организма от агрессии чужеродных антигенов.

14. Что такое «клеточный иммунитет»?

В основе всех вариантов иммунной защиты лежит взаимодействие клеток иммунной системы, поэтому разделение иммунитета на клеточный и гуморальный во многом условно, так как гуморальные факторы иммунитета продуцируются иммунными клетками.
Выделяют следующие клетки, участвующие в формировании реакций клеточного иммунитета: макрофаги, Т-лимфоциты и вспомогательные клетки (дендритные клетки, клетки системы мононуклеарных фагоцитов). Вспомогательные клетки обеспечивают первичную переработку чужеродного антигена, создавая условия для его распознавания Т-лимфоцитами.
Макрофаги устраняют микроорганизмы, токсины, клеточный детрит, иммунные комплексы и другие «отходы» из зоны повреждения. Попадая из костного мозга в сосудистое русло, моноциты затем мигрируют во внеклеточную жидкость и окружающие ткани, превращаясь в тканевые макрофаги. Макрофаги локализуются практически во всех органах и тканях, в серозных полостях, лимфатических узлах, периваскулярных пространствах, где и проявляется их фагоцитарная и другие функции (генерация некоторых цитокинов, участие в полномасштабном ответе на антигенную агрессию).

О важной роли макрофагов свидетельствует обилие свойственных им поверхностных рецепторов:

1. Рецепторы, ответственные за межклеточные взаимодействия. Наиболее характерный представитель - FcR (рецептор для Fс-фрагмента иммуноглобулина).
2. Поверхностные рецепторы для комплемента.
3. Адгезивные молекулы: интегрины - необходимы для взаимодействия с молекулами межклеточного матрикса; селектины - через них макрофаги узнают «стареющие» или апоптотические клетки.
4. Рецепторы для микробных патогенов.
5. Рецепторы для цитокинов.
6. Антигены HLA I класса.
7. Хеморецепторы.

Т-лимфоциты. Т-клеточный иммунный ответ заключается в связывании антигенов, получаемых антигены от макрофагов (клеточный ответ). Т-лимфоциты продуцируются костным мозгом, а затем поступают в вилочковую железу (тимус), где проходят этап дифференцировки, то есть превращение в клетку определенного типа. Это превращение сопровождается появлением на поверхности лимфоцитов, выходящих из тимуса, специфических адгезивных молекул (белковых рецепторов из семейства иммуноглобулинов). В результате рецепторы становятся определителями конкретной функции того или иного лимфоцита. С помощью рецепторов (адгезивных молекул) Т-лимфоциты соединяются, «прилипают» друг к другу, обмениваются сигналами и влиять друг на друга и на другие клетки.
Система мононуклеарных фагоцитов включает в себя все фагоциты: промоноциты - вырабатывают костный мозг; макрофаги - разбросаны по всему организму (в печени они называются «купферовские клетки», в легких - «альвеолярные макрофаги», в костной ткани - «остеобласты»). Процесс фагоцитоза, то есть поглощение инородного вещества клетками-фагоцитами, протекает в 4 стадии:

1. активация фагоцита и его приближение к объекту (хемотаксис);
2. стадия адгезии - прилипание фагоцита к объекту;
3. поглощение объекта с образованием фагосомы;
4. образование фаголизосомы и переваривание объекта с помощью ферментов.

Полноценное взаимодействие между всеми клеточными системами обеспечивает иммунную защиту организма.
С целью идентификации конкретных функций лимфоцитов и других клеток был разработан и предложен определитель антигенной специфичности клеток ─ кластер дифференцировки (Claster Differentiation или CD). Идентификацию клеток проводят с помощью моноклональных антител, то есть антител, производимых одним клоном (членами семьи) лимфоидных клеток. Использование кластера дифференцировки позволяет идентифицировать функцию огромного числа клеток (свыше 240 типов).
Практическим врачам хорошо известны следующие примеры: рецептор CD8 экспрессируется на лимфоцитах, блокирующих активацию системы иммунитета (т.н. Т-супрессоры), а CD4 - это рецептор лимфоцитов, активаторов реакций иммунной системы на антиген (Т-хелперы). Соотношение CD4 и CD8 - лимфоцитов в норме 4:1 (примерно 80% хелперов и 20% супрессоров).

13. Что собой представляет «гуморальный иммунитет»?

Гуморальный иммунитет - это антителозависимый иммунитет. Его обеспечивают В-лимфоциты, то есть лимфоциты, способные дифференцироваться в плазматические клетки, секретирующие антитела. Процесс образования и созревания плазматических клеток проходит в лимфатических узлах, куда В-лимфоциты поступают из костного мозга в виде наивных клеток (неактивированных, не контактировавших с антигеном), а в результате последовательных превращений покидают лимфоидный фолликул в виде плазматической В-клетки или В-клетки памяти.
Плазматические клетки становятся генераторами антител (иммуноглобулинов). Иммуноглобулин имеет сложную структуру, связь с антигеном происходит с помощью участка, симметрично совпадающего с определённым участком антигена (Fab-фрагмент), что облегчает образование тесной связи между этими компонентами.
Выделяют пять классов иммуноглобулинов: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE. Каждый из них выполняет собственные функции. Например, IgA участвует в иммунных реакциях на слизистых оболочках, определяется в различных секретах организма, а IgM и IgG - соответственно компоненты первичного и вторичного иммунитета на антигенное воздействие, а также иммунной памяти.
К гуморальным факторам защиты относится также система комплемента. Комплемент - это комплекс из 26 белков в сыворотке крови. В норме система комплемента находится в неактивном состоянии. При попадании антигенов она активируется, стимулирующим фактором является комплекс антиген - антитело. С активации комплемента начинается любое инфекционное воспаление. Комплекс белков комплемента встраивается в клеточную мембрану микроба, что приводит к лизису клетки.

14. Что такое цитокины и какова их роль в организме?

Цитокины - это молекулы «короткого ряда», представленные пептидами и белками. Биосинтез цитокинов осуществляют разные типы клеток, но преимущественно клетки системы иммунитета (моноциты-макрофаги, лимфоциты, клетки ретикуло-эндотелиальной системы). У цитокинов короткий период полураспада и непродолжительное, но мощное влияние на клетки-мишени: являясь медиаторами, они запускают клеточный ответ через взаимодействие с рецепторами. Их гормоноподобный эффект, как правило, проявляется через паракринные и аутокринные механизмы. Это означает, что цитокины чаще действуют или на соседние с ними клетки, или влияют на те, в которых образуются. По сути, клетки организма обмениваются информацией между собой посредством цитокинов. Цитокины функционируют по эстафетному принципу: воздействие цитокина на клетку вызывает продукцию других цитокинов (цитокиновый каскад).
Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическим функциям делятся на несколько самостоятельных групп:

1. провоспалительные цитокины, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа. Это интерлейкины 1,2,6,8 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α или TNF-α), интерферон гамма (ИФН-γ или IFN-γ);
2. противовоспалительные цитокины ограничивают развитие воспалительного процесса. Это интерлейкины 4,10 (IL-4, IL-10), фактор некроза опухоли бета (ТНФ-β или TGF-β);
3. регуляторы клеточного и гуморального иммунитета обладают собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Значение цитокинов для регуляции функции клеток становится понятным, если учесть всю сложность процессов клеточной физиологии и патологии, необходимость постоянного обновления клеток. Цитокины как компоненты системы иммунитета регулируют все клеточные процессы: рост, дифференцировку, продолжительность жизни клеток, управляют процессами апоптоза, обеспечивают согласованность действий иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.
Например, цитокин TNF-α, обладая цитотоксической активностью, имеет большое значение в защитных противоопухолевых и инфекционно-воспалительных механизмах, но не влияет на здоровые клетки. В то же время чрезмерная продукция TNF-α и, следовательно, его высокие концентрации в плазме крови создают условия для образования больших полимеров, так как TNF является макроглобулином, представленным в формах α и β. Указанные полимеры действуют как патогены, способствуя развитию токсического шока, кахексии и др.
Субпопуляции Th1- и Th2-лимфоцитов генерируют цитокины с разными свойствами: Th1-лимофциты - являются производителями «провоспалительных цитокинов», а Th2-лимфоциты продуцируют «противовоспалительные цитокины». Действие цитокинов, генерируемых различными субпопуляциями лимфоцитов, может носить синергичный и антагонистический характер.

15. Что такое «система комплемента»?

Система комплемента - это сложная система, состоящая из более, чем 30 компонентов, и являющаяся частью системы иммунитета. Основные компоненты системы комплемента представлены протеолитическими энзимами, которые обеспечивают врождённый и приобретённый иммунитет, усиливая ответ В-лимфоцитов и помогая в удалении иммунных комплексов из крови и тканей организма. Иными словами, система комплемента является дополнительным, но очень существенным фактором защиты и выполняет следующие функции: 1) клеточный лизис; 2) захват обломков клеток и других структур в оболочку белков своей системы, то есть подготовка к их удалению макрофагами; 3) участие в регуляции воспалительных реакций.
Большинство из белков системы комплемента неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом. Классический путь активации системы комплемента происходит по типу цепной реакции: циркулирующий иммунный комплекс активирует 1-й элемент системы (C1q), который в свою очередь индуцирует следующий и далее вплоть до образования мембрано-атакующего комплекса. Так как каждый следующий элемент может быть активирован только предыдущим соединением, это исключает вероятность ошибок в системе. Второй, альтернативный путь активации наблюдается при связывании одного из субкомпонентов системы с клеточной поверхностью антигена. Такие антигены (грамм-отрицательные бактерии, вирусы, грибы) должны содержать в своей клетке маннозу, вещество, связывающееся с лектином в присутствии энзимов (лектиновый путь активации комплемента).

16. Как взаимодействуют энзимы с системой иммунитета и что означает термин «иммуномодулирующий эффект» СЭТ?

Протеолитические энзимы являются участниками всех иммунных процессов. Во-первых, они оказывают воздействие на отдельные компоненты системы, включая иммунокомпетентные клетки, антитела, систему комплемента. Даже в небольших концентрациях энзимы способствуют расщеплению и элиминации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), а при повышении их концентрации обеспечивают удаление их отложений (депозитов) на клеточных мембранах. Кроме того, ЦИК, обработанные протеиназами, теряют способность связывать компонент комплемента C1q и активировать весь каскад. Во-вторых, энзимы обладают иммуномодулирующим эффектом, то есть обеспечивают именно ту степень иммунного ответа на агрессивное воздействие, которая является соразмерной, оптимальной для конкретной ситуации. Иными словами, энзиматический контроль необходимого уровня иммунного ответа исключает его недостаточность или чрезмерность с возможным переходом к аутоагрессии. В-третьих, энзимы влияют на клетки системы мононуклеарных фагоцитов, оказывая прямое стимулирующее действие на процессы фагоцитоза, секреторную активность макрофагов, натуральных киллеров и других компонентов. Например, при хронических воспалительных процессах снижается способность лейкоцитов продуцировать α- и γ-интерфероны. Однако уже через 24 часа после приема Вобэнзима полностью восстанавливается способность лимфоцитов синтезировать в ответ на инфекцию индукторы α-интерферона, а через 2-е суток - их способность продуцировать γ-интерферон.
Модулирующее влияние протеолитических энзимов, в том числе, включенных в препараты СЭТ, заключается в оптимизации уровня активности разных участников иммунологических реакций. Как известно, этими участниками являются: сосудистый эндотелий, моноциты-макрофаги, тромбоциты, иммунокомпетентные клетки и др. Энзимы влияют на число, степень экспрессии (плотность) рецепторов и других сигнальных молекул, входящих в большую семью иммуноглобулинов. Так осуществляется регуляция иммунного ответа, в частности, степень экспрессии адгезивных молекул, сила адгезии, что ограничивает возможность недостаточного или чрезмерного ответа со стороны иммунной системы.
Иммуномодулирующие свойства энзимов проявляются в их влиянии на экспрессию и элиминацию цитокинов. Препараты СЭТ контролируют генерацию цитокинов, что обеспечи-вает адекватность воспалительной реакции: при сниженной концентрации провоспалительных цитокинов их продукция увеличивается, в случае избыточной продукции - снижается. Препараты СЭТ также обеспечивают инактивацию и удаление «опасных» цитокинов из повреждённых областей.
Наконец, энзимы оказывают модулирующее действие на процессы фагоцитоза, контролируя способность макрофагов к расщеплению и удалению иммунных комплексов. Показано, что энзимотерапия способствует восстановлению нормальной функции фагоцитарной системы.

17. Что такое «иммунные комплексы» и что понимают под «иммунокомплексными заболеваниями»?

Иммунные комплексы (ИК) - это соединения антигена с антителом, представляющие собой макромолекулярные структуры. Их образование обеспечивает удаление из организма патогенов и поэтому является физиологическим процессом. В зависимости от размеров антигена (иногда очень больших) формируются различные типы иммунных комплексов. Это могут быть несколько соединений антиген - антитело, связанных в единую сетевидную структуру. К иммунным комплексам могут присоединяться компоненты системы комплемента и другие фрагменты.
Процесс образования ИК является защитным, так как направлен на удаление из организма чужеродных антигенов (патогенов). Распознаются и удаляются иммунные комплексы клетками системы мононуклеарных фагоцитов (моноциты - макрофаги) с помощью системы комплемента. В распознавании и уничтожении участвуют и сами ИК, посылающие сигналы фагоцитарным структурам, то есть провоцирующие своё собственное уничтожение. Такой процесс носит название «иммунологического клиренса» или очищения от субстанций, которые стали лишними и даже опасными для организма.
При образовании большого числа ИК фагоцитоз может оказаться недостаточным. В этом случае не распознанные и не удалённые из организма циркулирующие в крови иммунные комплексы (ЦИК) «прилипают» к эндотелию сосудов, проникают в ткани, становясь источником заболевания. Такие комплексы, являющиеся следствием неэффективного, недостаточного фагоцитоза, называют «патогенными», так как они могут индуцировать процесс аутоагрессии через активацию системы комплемента. В результате начинается разрушение всех типов белков с повреждением собственных тканей организма.
Иммунные комплексы, образующиеся в ходе воспалительного процесса, как правило, быстро поглощаются и элиминируются клетками мононуклеарно - фагоцитарной системы. Однако при избытке иммунных комплексов фагоцитоз может быть недостаточным, происходит накопление ИК в крови и тканях, активируется система комплемента, обостряется течение воспалительного процесса, мощного источника новых ИК. Такой порочный круг может приводить к развитию иммунокомплексных заболеваний, например, хронического гломерулонефрита.
В физиологических условиях иммунные комплексы, образующиеся в ходе воспалительного процесса, быстро поглощаются и элиминируются клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы. При их избытке фагоциты не справляются со своей задачей, происходит накопление ИК в крови и тканях, активируется система комплемента, механизмы коагуляции, ускоряется течение воспалительного процесса, который сам, в свою очередь, является источником образования новых ИК. Такой порочный круг нередко приводит к развитию иммунокомплексных заболеваний, например, хронического гломерулонефрита.

Аллергическая реакция иммунокомплексного типа.

Пояснения: Иммунный комплекс, образованный в результате соединения антигена (1) с антителом (2), откладывается в стенке сосуда. На нем фиксируется комплемент (3). Комплексы фагоцитируются нейтрофилами, которые выделяют лизосомальные ферменты (указано стрелками). Повышению проницаемости способствует освобождение базофилами гистамина и тромбоцитактивирующего фактора, который вызывает агрегацию тромбоцитов (4) на эндотелиальных клетках (5) и стимулирует выделение из тромбоцитов гистамина и серотонина.

18. Каковы причины аутоиммунных заболеваний?

Аутоиммунные заболевания - это результат иммунной агрессии против собственных клеток организма. По существу аутоиммунные болезни являются следствием нарушенных механизмов иммунного ответа при встрече с антигенами. В ряде случаев это генетически детерминированные состояния, например, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, но чаще - это приобретённая патология.
Развитие аутоиммунных заболеваний связано с продукцией аутоантител, то есть антител против антигенов собственных тканей. Способность организма различать собственные и чужеродные антигены предопределена генетически и контролируется главным комплексом гистосовместимости (ГКГ), который представлен группой полиморфных белков клеточной поверхности, кодируемых генами семейства HLA (human leucocyte-associated antigens). Указанные белки, разделенные на три класса, обеспечивают распознавание чужеродных антигенов и их «представление» (презентацию) Т-лимфоцитам для последующего уничтожения. Антигены ГКГ - генетический (иммунный) паспорт, стоящий на охране человеческого вида.
От аутоиммунной агрессии организм защищён толерантностью к аутоантигенам, так как блокирование и удаление направленных против них клеточных клонов происходит ещё в антенатальном периоде. В постнатальном периоде жизни возможна поломка этих механизмов защиты и начинается усиленная продукция аутоантител. Развивается аутоиммунное заболевание, которое сопровождается активацией системы комплемента и гиперпродукцией ИК, циркулирующих в крови и оседающих в тканях. Это индуцирует развитие локального воспаления с привлечением макрофагов, включающихся в процесс тканевого разрушения.
К аутоиммунным болезням относят рассеянный склероз, бронхиальную астму, ревматоидный артрит, тромбоцитопеническую пурпуру, системную красную волчанку и некоторые другие патологические состояния.
В гинекологической практике типичными примерами такой патологии являются макро-пролактинемия, аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото), аутоиммунная овариальная недостаточность, гемолитическая анемия плодов и новорожденных при иммуноконфликтной беременности.

19. Каковы возможности СЭТ в лечении аутоиммунных заболеваний?

Необходимо отметить, что СЭТ оказалась очень эффективным методом лечения ряда аутоиммунных заболеваний. Доказано значительное влияние СЭТ на скорость наступления клинического улучшения и регресса болезни, на сокращение частоты нежелательных побочных эффектов при применении базисной терапии, например, геморрагического синдрома, на скорость улучшения лабораторных показателей и др.
Исследования, посвящённые влиянию системной энзимотерапии на течение аутоиммунных болезней, преимущественно выполнены на таких моделях, как системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит (РА). Эти исследования убедительно доказали, что применение СЭТ в составе комплексной терапии, помимо более быстрого клинического улучшения, обеспечивает возможность снижения дозы нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов и базисных средств, а также обеспечивает лучшую переносимость указанных препаратов.
Гидролазы, входящие в состав Вобэнзима, оказывают положительное влияние на патогенетические звенья аутоиммунного процесса: они модулируют продукцию цитокинов, воздействуют на активность мононуклеарных фагоцитов, снижают экспрессию цитокиновых рецепторов на клетках-мишенях и снижают активность адгезивных молекул.
Гидролазы способствуют элиминации иммунных комплексов из тканей, расщеплению крупных ИК, что обеспечивает их захват и последующее удаление системой мононуклеарных фагоцитов. Подобный механизм действия Вобэнзима подтверждается результатами исследо-вания у больных ревматоидным артритом: в первый месяц лечения отмечено повышение концентрации ИК, очевидно, за счёт их элиминации из тканей и дробления макромолекул. В дальнейшем концентрация ИК снижается почти в 2 раза по сравнению с таковой у больных, получающих стандартную терапию без добавления Вобэнзима.

20. Каков патогенез воспалительного процесса, согласно современным представлениям?

Классическое определение воспаления - «широкомасштабная неспецифическая реакция организма на повреждение ткани» - дает представление о сути данного процесса.
Воспаление (лат. inflammatio) - это комплексный процесс, развивающийся на местном и на общем (системном) уровне в ответ на повреждение биологической ткани или действие патогенного раздражителя, проявляющийся в реакциях, направленных на устранение продуктов повреждения и раздражителей и приводящий к максимальному восстановлению зоны повреждения. Патогенные факторы, способствующие повреждению тканей, хорошо известны. К экзогенным факторам относят микробы, вирусы, механические, химические, термические причины. К эндогенным факторам относят токсины, опухолевые компоненты, продукты метаболизма, иммунные комплексы и др.

Воспалительная реакция в ответ на повреждение включает:

1. ограничение поражённого участка;
2. удаление фрагментов разрушенных тканей (клеточный детрит и др.);
3. регенерацию ткани и восстановление функции органа.

Ограничение участка поражения обеспечивают мигрирующие в очаг гранулоциты (нейтрофилы), лимфоциты, тромбоциты, макрофаги, продукты сосудистого эндотелия при одновременном развитии соответствующих степени повреждения иммунных реакций и активации системы комплемента и цитокинового каскада.
Важная роль на этом и следующих этапах воспаления принадлежит протеазам системы гемостаза: происходит её активация и запуск коагуляционного каскада с образованием фибрина (участник процесса ограничения региона повреждения) и последующим участием системы фибринолиза (очищение от фибрина, тромбов, восстановление проходимости сосудов). Одновременно система мононуклеарных фагоцитов обеспечивает утилизацию «обломков» клеточных структур и ИК, как локализованных в тканях, так и циркулирующих.
В начальной стадии воспаления в роли медиаторов выступают наряду с гистамином, серотонином и брадикинином прежде всего ФНО-, интерлейкины и фактор, активирующий тромбоциты. В более поздней стадии воспалительного процесса преобладают продукты метаболизма арахидоновой кислоты: простагландины и лейкотриены. При острых и хронических воспалительных процессах медиаторы и цитокины (гистамин, тромбин, лейкотриены, ФНО-, интерлейкины и др.) связываются с рецепторами на поверхности клеток и вызывают экспрессию адгезивных молекул. Последние, в свою очередь, активируют адгезию нейтрофильных лейкоцитов и моноцитов на сосудистом эндотелии с последующим их про-никновением сквозь стенку сосуда к очагу воспаления.
Очевидно, что качественная динамика указанных этапов воспаления возможна только при условии равновесия между всеми звеньями иммунной системы в сочетании с высокой концентрацией протеаз (гидролаз) в очаге поражения как непременных и очень значимых участников всех реакций текущего процесса. Недостаточность перечисленных факторов будет способствовать затяжному течению воспаления с переходом его в хроническую стадию.

21. Какова роль СЭТ в поддержании адекватного воспалительного ответа на повреждение?

Выше отмечено, что защитная воспалительная реакция на повреждение должна соответствовать характеру повреждения. Очевидно, что только оптимальное взаимодействие между всеми «участниками» воспалительного процесса может обеспечить адекватность его ответа.
Риск представляет как недостаточность защитных механизмов (вероятность генерализации воспалительной реакции), так и избыточная активность иммунокомпетентных клеток. В последнем случае происходит чрезмерная экспрессия и активация адгезивных молекул с обра-зованием иммунных комплексов, которые осаждаются в тканях и защитная реакция превращается в патологическую - формируется хроническая воспалительная реакция с развитием и выраженным участием аутоиммунного компонента. Кроме того, иммунная система пациента оказывается в состоянии постоянного напряжения и перегрузки, следовательно, происходит быстрое, иногда непоправимое нарушение нормального иммуногомеостаза с преобладанием гиперактивности недостаточно контролируемой иммунной системы. В этом случае назначение протеаз (СЭТ) способствует эффективной и достаточно быстрой модуляции иммуногомеостаза, то есть является фактором иммунокоррекции. Включение комплекса гидролаз в программу лечения показано как в остром периоде воспалительного процесса, так и тем более - в случаях его хронического течения. В остром периоде назначение комплекса протеаз позволяет осуществить принципиально важный элемент терапии - поддержку оптимизации течения воспалительного процесса как фактора защиты от эпизода повреждения (микробный материал, токсины, травма и др.). Иными словами, если возникновение воспалительного процесса в ответ на повреждение неизбежно и является защитным фактором, то этот процесс должен происходить в оптимальном для организма режиме.
Данную задачу - достижение оптимального течения воспалительного процесса - в полной мере решает назначение препаратов СЭТ, которые предоставляют следующие возможности:

1. не подавляет, а поддерживает воспалительный процесс;
2. участвует в ограничении очага воспаления;
3. способствует устранению продуктов воспаления, повреждения;
4. ускоряет течение воспалительного процесса;
5. поддерживает процессы регенерации тканей;
6. препятствует хронизации воспалительного процесса;
7. регулирует состояние иммунного гомеостаза.

Многочисленные широкоформатные исследования влияния гидролаз, входящих в препараты СЭТ, выполненные в последние 20 лет в России и ряде стран Европы, отчётливо и убедительно показали их оптимизирующее влияние на иммунные механизмы регуляции воспалительных реакций, на состояние и степень активации системы гемостаза при воспалении, а также на клинические симптомы ряда заболеваний.
Так было установлено, что СЭТ оптимизирует ход воспалительных реакций, предотвращая чрезмерную и длительную активацию иммунокомпетентных клеток, ускоряя выведение из кровотока провоспалительных цитокинов и ограничивая экспрессию и активность адгезивных молекул. Следствие - более быстрое достижение стадии репарации, снижение рисков хронизации воспаления.
Еще одним значимым эффектом лечебных гидролаз является подавление избыточного образования иммунных комплексов и ускорение выведения их из организма (повышение клиренса ИК). Протеолитические энзимы способны расщеплять как циркулирующие, так и фиксированные в тканях иммунные комплексы. Важным свойством гидролаз также оказалась их способность блокировать активацию системы комплемента. Механизм ограничения активности комплемента объясняется влиянием протеолитических энзимов, прежде всего, бромелаина и папаина, на потерю способности связывать молекулу комплемента C1q и активировать весь каскад. Выше, при описании функции системы комплемента, было показано, что активация первого компонента системы комплемента приводит к последовательной активации остальных компонентов с включением всей системы в воспалительную реакцию. Первым компонентом является С1q. Следовательно, блокада влияния иммунных комплексов на этот компонент способствует прекращению активации всей системы в целом.
Помимо этого, лечебные гидролазы ограничивают активацию комплемента, снижая влияние других участников воспалительного процесса (полисахариды бактериальной клетки, тромбин, плазмин). В присутствии протеиназ увеличивается активность макрофагов, повышается синтез цитокинов (ФНО-, IL-1, IL-6), происходит усиление функциональной активности мононуклеарных фагоцитов.
Не менее значимо участие лечебных гидролаз в нормализации коагуляционного потенциала. На сегодня доказаны следующие механизмы действия энзимов на систему гемостаза при воспалении:

1. снижение (нормализация) процессов агрегации тромбоцитов и эритроцитов (блокирующее влияние на адгезивные молекулы),
2. снижение концентрации провоспалительных белков (брадикинина, фибриногена),
3. снижение тромбогенного потенциала эндотелия,
4. активация системы фибринолиза.

Как следствие указанных процессов, под влиянием гидролаз, входящих в препараты СЭТ, улучшается пластичность клеток и реологических свойств крови, нормализуется функция эндотелия и микрокровоток. Восстановление тканевого кровотока защищает от дистрофических процессов в жизненно важных органах, которые неизбежны при тяжелом воспалении. Кроме того, восстановление периферического кровообращения облегчает доставку необходимых лекарственных компонентов к очагу воспаления.
СЭТ обеспечивает быстрое клиническое улучшение течения воспалительного процесса: почти все гидролазы, входящие в состав препаратов, способствуют устранению отёка, но их действие проявляется на разных стадиях. Так, бромелаин и трипсин оказывают противоотёчный эффект на ранних стадиях болезни, химотрипсин купирует уже развившийся отёк, а профилактическое действие обеспечивает папаин.
Воспалению всегда сопутствуют сенсибилизация и аллергизация, что связано с высокой концентрацией в организме различных продуктов воспалительной реакции и токсинов бактерий, с воздействием медикаментозных химических соединений и другими процессами. В связи с этим, следует учитывать ещё один аспект СЭТ - гипосенсибилизирующее действие трипсина, снижение порога активации иммунокомпетентных клеток и профилактику развития аллергических реакций под влиянием бромелаина, трипсина и рутозида.

Таким образом, СЭТ у больных воспалительными заболеваниями:

1. поддерживает ответные реакции иммунной системы на оптимальном уровне,
2. эффективно ограничивает риск превышения целесообразной активности защитных механизмов,
3. препятствует превращению воспалительной реакции в состояние аутоагрессии,
4. препятствует переходу воспалительного процесса в хроническую фазу.

Исходя из роли протеолитических энзимов в оптимизации течения воспалительного процесса, спектр применения препаратов СЭТ в комплексной терапии различных заболеваний очень широк. В связи с тем, что Вобэнзим увеличивает концентрацию различных антибиотиков в плазме крови в среднем на 20%, рекомендуется назначать его в период всего курса антибактериальной терапии в дозе 5 таблеток 3 раза в день, а затем по окончании лечения антибиотиками в дозе по 3 таблетки 3 раза в день в течение 1-2 недель. На фоне гормональной терапии, при длительном приеме комбинированных оральных контрацептивов, при лучевой терапии (рентгено- и гамматерапия), химиотерапии рекомендуется назначение препарата Флогэнзим в дозе по 2 таблетки 3 раза в день в течение 4 недель.
В комплексе с проведением антиагрегантной и гипотензивной терапии назначение препаратов СЭТ обеспечивает потенцирующий эффект. При терапии этих состояний рекомендуется использовать препарат Флогэнзим 2 таблетки 3 раза в день, в отдельных случаях Вобэнзим по 5 таблеток 3 раза в день. Длительность терапии определяется индивидуально, с учетом нозологии и проводимой терапии и может составлять от 2-х недель до 2-х месяцев с повторением курсов 2-3 раза в год.

22. Есть ли в гинекологической практике клинические примеры успешного влияния СЭТ на течение воспалительного процесса?

Опубликовано больше число клинических исследований, посвященных изучению эффективности СЭТ при хронических воспалительных заболеваниях вообще и в гинекологической практике, в частности. Эти наблюдения подтверждены многочисленными исследованиями состояния специфической и неспецифической защиты организма у пациентов, получавших или не получавших препараты СЭТ.
Доказана высокая эффективность СЭТ при разных хронических урогенитальных воспалительных заболеваниях, при инфекциях, передаваемых половым путём. Например, излечение от хламидийной инфекции, являющейся частой причиной тяжёлого поражения маточных труб с последующим стойким нарушением их функции, отмечено лишь у 17% больных при назначении антибактериальных препаратов и в 93% - при добавлении в программу лечения Вобэнзима.
При сочетании базисной терапии сифилиса с приемом Вобэнзима классические серологические реакции оставались положительными через один год лишь у 4% больных по сравнению с 25% пациентов контрольной группы, получавших только базисную терапию. Доказана целесообразность назначения Вобэнзима у пациентов с микозами (кандидоз, актиномикоз), трихомониазом и другой патологией.
Меньшее число работ посвящено оценке эффективности применения Вобэнзима при остром тяжёлом воспалительном заболевании внутренних половых органов, связанном с массивным инфицированием условнопатогенной флорой. В одном из таких рандомизированных исследований «случай-контроль» была проведена клинико-лабораторная оценка динамики заболевания в группах женщин, получивших в гинекологическом стационаре стандартную терапию (29 больных) или ту же терапию с добавлением 15 таблеток в сутки в виде 3-х приёмов Вобэнзима (35 больных). Все пациентки были госпитализированы неотложно, в тяжёлом или средней тяжести состоянии со следующими заболеваниями: пиосальпинкс, тубоовариальный абсцесс, тазовый абсцесс, пельвиоперитонит и как вторичные осложнения - гнойный оментит, аппендицит. При поступлении отмечены жалобы на жажду, тошноту, рвоту, слабость, выраженный болевой синдром, дизурию, жидкий стул, лихорадку до 38,5°-39,6° в течение предыдущих 2-14 дней. Выявлены симптомы раздражения брюшины, одно- двусторонние образования в области придатков, выпот в брюшную полость, сопутствующие нарушения функции печени, почек, анемический синдром, признаки активации системы гемостаза. Из крови, цервикального канала высеяны грамм - отрицательные бактерии (Escherichia coli, Proteus vulgaris и др.) и кокковая флора (Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus durans и др.).
Несмотря на рандомизацию, более выраженная фоновая соматическая отягощённость, несколько большая продолжительность и тяжесть воспалительного процесса отмечены в группе, получившей дополнительное лечение Вобэнзимом. Однако исходы лечения в этой группе оказались лучше: туб- и аднексэктомия потребовалась лишь у 31% больных по сравнению с 52% в группе традиционной терапии, не произведено ни одной гистерэктомии (в группе сравнения выполнена одна такая операция). О тяжести и распространённости гнойного процесса в группе лечения Вобэнзимом свидетельствовал тот факт, что резекция сальника была выполнена у двух из них и ни в одном случае у пациенток, которым Вобэнзим не назначали. Добавление Вобэнзима в программу лечения способствовало быстрому клиническому улучшению состояния больных: в 2 раза быстрее купировался болевой синдром и прекращалась лихорадка, значительно раньше устранялись диспепсические явления.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что использование гидролаз при тяжёлых гнойных воспалительных заболеваниях органов малого таза, при условии своевременного начала лечения, способствует не только эффективному течению и завершению воспалительного процесса, но и позволяет у части больных сохранить репродуктивные органы (маточные трубы, матку), уменьшает риск развития спаечной болезни, ускоряет начало восстановительного периода.
Кроме того, применение гидролаз обеспечивало экономический эффект: у пациенток, получавших Вобэнзим, на 2-е суток меньше была потребность в инфузионном лечении, на 3-е суток меньше потребность в антибактериальном лечении, на четыре дня короче оказалась продолжительность койко-дня. Таким образом, острые и хронические заболевания любой этиологии и любой локализации являются прямым показанием для применения системной энзимотерапии, которая может быть использована как в качестве дополнительного лечебного метода в сочетании с базисными препаратами, так и назначаться самостоятельно. Самостоятельное применение гидролаз в виде монотерапии целесообразно также проводить между курсами этиотропной терапии, что позволяет поддерживать достигнутый эффект через влияние на состояние специфической и неспецифической защиты организма.

23. При каких других гинекологических заболеваниях можно применять СЭТ?

Таких заболеваний и состояний достаточно много.

1. Безусловным показанием для СЭТ являются операции на органах малого таза и, особенно, на маточных трубах у женщин репродуктивного возраста. В этих случаях СЭТ следует назначать после оперативного лечения с целью профилактики развития спаечной болезни: гидролазы, входящие в состав препаратов СЭТ, обладают фибринолитическим действием и, следовательно, способствуют быстрому удалению отложений фибрина на брюшине малого таза, которые неизбежно образуются после оперативных вмешательств.
2. Еще одно важное показание - наружный генитальный эндометриоз. Это очень распространённое заболевание у женщин репродуктивного возраста (частота более 15%) связывают с нарушением гормонального и иммунного гомеостаза. Как известно, наружный генитальный эндометриоз сопровождается развитием обширного спаечного процесса с вовлечением маточных труб и яичников. Не случайно эндометриоз является очень частой причиной трубно-перитонеального варианта бесплодия. Традиционный метод лечения эндометриоза - оперативное вмешательство в сочетании с применением гормональных препаратов. Этот метод достаточно эффективен, но не гарантирует отсутствие рецидивов развития эндометриоидных гетеротопий. В то же время добавление Вобэнзима к послеоперационному гормональному лечению пациенток, подвергшихся лапароскопическим вмешательствам (эндокоагуляция, энуклеация эндометриоидных кист яичников, резекция яичников, удаление придатков) значительно улучшает результаты терапии. По данным ряда авторов, добавление в программу лечения эндометриоза 3-6-и месячных курсов Вобэнзима способствовало эффективной профилактике спаечной болезни и рецидивов заболевания. Одновременно у обследованных отмечалась нормализация показателей иммунитета и быстрое клиническое улучшение (исчезновение болевого синдрома, улучшение психосоматического статуса и общего состояния). Немаловажным является факт более частого наступления беременности у пациенток с эндометриозом, получавших Вобэнзим (по 5 таблеток 3 раза в день).
3. Показанием для назначения СЭТ является аутоиммунный оофорит. Отмечена связь этой патологии, приводящей к аменорее, ановуляции и стойкому бесплодию, с другими ауто-иммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка). Учитывая свойства энзимов (элиминация циркулирующих и фиксированных иммунных комплексов), пациенткам с аутоиммунным оофоритом назначали длительное лечение Вобэнзимом (15 таблеток в сутки в течение 6 месяцев). В результате было достигнуто снижение концентрации антиовариальных антител в сыворотке крови с одновременной тенденцией к активизации фолликулогенеза и нормализации гормональной функции яичников.
4. Выше отмечено значимое влияние гидролаз на систему гемостаза: снижение активности и экспрессии адгезивных молекул, а следовательно, снижение агрегации тромбоцитов, снижение тромбогенного потенциала эндотелия, фибринолитический эффект и др. В то же время многие состояния и гинекологические заболевания у женщин создают повышенный риск развития тромбозов: стареющий возраст, мено- и постменопауза, назначение заместительной гормональной терапии (особенно первый год), использование комбинированных гормональных контрацептивных средств. Повышение рисков наблюдается при любых оперативных вмешательствах, при воспалительных заболеваниях, болезнях, связанных с длительной иммобилизацией (травма). Значительное повышение рисков развития тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) происходит во время беременности и послеродового периода.  Это позволяет рекомендовать применение Вобэнзима у пациенток с метаболическим синдромом, который у женщин встречается всё чаще. В репродуктивном возрасте метаболический синдром, как правило, сопутствует болезни поликистозных яичников, в старшем возрасте (менопаузальный переход и постменопауза) он является причиной серьёзной сердечно-сосудистой патологии. Как известно, метаболический синдром сопровождается дислипидемией, ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией, и каждый из этих факторов вносит свой вклад в повышение риска развития тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Кроме того, в процессе старения усиливается тенденция к активации системы гемостаза. Поэтому, независимо от метаболического синдрома, частота тромбозов и ТЭЛА у 60-летних женщин в 5-6 раз выше, чем у 50-летних и продолжает нарастать в дальнейшем.
5. Признанным методом поддержки женщин в период менопаузального перехода становится заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Этот метод, при условии своевременного назначения, обеспечивает определённую профилактику (или задержку развития) сердечно сосудистой патологии, остеопороза, деменции, помогает при урогенитальных нарушениях. Вместе с тем заместительная гормональная терапия может повышать коагуляционный потенциал, что является следствием воздействия экзогенных эстрогенов на функцию печени (усиление биосинтеза прокоагулянтов). Указанный эффект более выражен в первые 1-2 года заместительной гормональной терапии. Риск развития тромбозов и ТЭЛА у женщин с метаболическим синдромом, в периоде менопаузального перехода и постменопаузы, а также - у получающих ЗГТ, заставляет правильно оценить преимущества назначения гидролаз, контролирующих коагуляционную активность и, следовательно, снижающих риск развития тромботических осложнений. Оптимальными для пожилых являются курсовые приёмы препаратов: начальный курс 4-6 недель, повторные - до 3-х недель, перерывы 4-6 недель. Суточная доза для Вобэнзима и Флогэнзима составляет 15 и 9 таблеток, соответственно. Основанием для таких рекомендаций явились исследования внутрисосудистой активации тромбоцитов как показателя экспрессии и активности адгезивных молекул. Было показано, что активация тромбоцитов, которые, как известно, тесно взаимодействуют с эндотелием микроциркуляторного русла, является одним из факторов, провоцирующих и поддерживающих сосудистую симптоматику у пожилых. Не случайно широко применяемыми средствами контроля в таких случаях являются ацетилсалициловая кислота (блокирует биосинтез тромбоксана А2) и дипиридамол (блокада АДФ).
   Исследования влияния гидролаз на внутрисосудистую активацию тромбоцитов показали достоверную нормализацию их морфологии и функции: восстановление соотношения неак-тивных и активированных форм, снижение числа клеток, вовлечённых в агрегаты, снижение (нормализацию) числа малых и больших агрегатов. Восстановление всех параметров происходит к 3-4-й неделям приёма препаратов гидролаз. Одновременно исчезают (уменьшаются) жалобы на головные боли (мигрень), шум в ушах, головокружения. Пациентки отмечают возможность лучшей концентрации внимания, улучшение сна, лучшую стабилизацию АД с помощью применяемых антигипертензивных средств.
6. У женщин с наследственными и приобретёнными формами тромбофилии повышение риска развития венозных тромбозов и тромбоэмболий наблюдается на фоне приёма комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Поэтому тромбозы, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, инфаркт миокарда, осложнённое течение беременности в собственном или семейном анамнезе являются основанием для 1) более детального обследования пациенток и 2) назначения препаратов СЭТ одновременно с контрацептивом. Вобэнзим в ранее отмеченных дозах целесообразно назначать в первый год приема КОК, что позволяет избежать риска эффекта "раннего повреждения" или «early harm». Таким образом, препараты гидролаз могут применяться с хорошим лечебным эффектом фактически при любой гинекологической патологии, в патогенезе которой имеют значение нарушения реологии крови, ухудшение микроциркуляции, гиперкоагуляция и нарушения иммунного гомеостаза.

24. С чем связаны риски активации системы гемостаза?

Причины таких рисков заключены в сложных процессах регуляции хрупкого равновесия между жидким состоянием крови и необходимостью сохранения максимального объёма этой жидкой ткани в случае нарушения целостности сосудистой системы. Очевидно, что при «разгерметизации» сосудистого русла объём крови, необходимый для обеспечения жизнедеятельности организма, может сохраниться только при условии образования временного «тромба». Последующий лизис тромба происходит параллельно процессам репарации, то есть процессам восстановления целостности сосудистой стенки.

Образование тромба в ответ на повреждение сосудистой стенки связано:

1. с локальным процессом активации системы гемостаза и не распространяется на другие участки сосудистой системы,
2. ограничено по времени, то есть прекращается сразу после закрытия повреждённого участка с помощью образовавшегося тромба.

Ограничение процессов тромбообразования контролируют специальные механизмы: 1) белковые факторы гемостаза, циркулирующие в виде неактивных предшественников (проферментов), превращаются в активные энзимы (сериновые протеазы) только при активации системы в ответ на повреждение или другие (патологические) стимулы; 2) активированные избытки протеаз быстро удаляются из тока крови и разрушаются при участии печени; 3) активацию системы гемостаза контролируют естественные ингибиторы или антикоагулянты, главные факторы сдерживания непрерывно протекающего процесса внутрисосудистого свёртывания крови. Контроль отложений фибрина осуществляют защитная (антикоагулянтная) функция эндотелия и оптимальные условия текучести крови в системе низкого давления (венозная система и мелкие артериальные сосуды).
Сложные процессы регуляции системы гемостаза обеспечивают динамическое равновесие между её компонентами. Нарушение равновесия реализуется либо повышенной кровоточивостью, либо развитием тромбов. Факторы, способствующие нарушению равновесия с повышенным риском образования тромбов, могут быть наследственными или приобретёнными, внешними или внутренними. К приобретенным факторам относят антифосфолипидный синдром.
Наследственные или генетически обусловленные факторы связаны с мутациями (полиморфизмом) генов энзимов системы гемостаза. Мутации генов, которые способствуют усилению гемостатического потенциала, приводят к развитию тромбофилии. Этот термин был предложен O.Egeberg в 1965 году для обозначения наследственного дефицита антитромбина, самого мощного антикоагулянта в системе гемостаза. В дальнейшем под термином «тромбофилия» стали понимать любые, а не только генетически обусловленные отклонения в системе гемостаза, связанные с повышенным риском развития тромбозов.

25. Что собой представляет «антифосфолипидный синдром»?

Антифосфолипидный синдром - это аутоиммунный процесс, связанный с появлением антител к фосфолипидам. Название «антифосфолипидный синдром» предложено E.N.Harris в 1987. Фосфолипиды, то есть липиды, содержащие фосфорную кислоту, являются обязательными компонентами всех клеточных мембран организма (эндотелий, тромбоциты, эритроциты, трофобласт и др.), входят в состав оболочек бактериальных и других клеток. Соответственно этому биосинтез фосфолипидов происходит фактически во всех тканях, но главный источник - печень. Известно 10 химических соединений организма, относящихся к классу фосфолипидов. Среди них: кардиолипин (входит в состав сердечной мышцы), сфингомиелин (входит в состав всех клеток мозга и нервной ткани), лецитин или фосфатидилхолин, самый распространённый компонент всех плазматических мембран клеток организма.
Появление антител к фосфолипидам индуцирует их взаимодействие, в результате которого происходит повреждение клеточных мембран эндотелия, клеток крови, особенно - тромбоцитов с их одновременной активацией. Как следствие, развиваются тромбоцитопения и тромбозы.
У беременных женщин принято выделять две формы антифосфолипидного синдрома (АФС):

1. первичный АФС: клинические проявления не сопровождаются наличием фонового аутоиммунного заболевания, возникают как осложнения беременности.
2. вторичный АФС: клинические проявления развиваются на фоне аутоиммунного заболевания (наиболее частая причина - системная красная волчанка).

У женщин антифосфолипидный синдром наблюдается чаще, чем у мужчин: при первичной форме заболевания соотношение женщин и мужчин составляет 4:1, при вторичной достигает 7:1. Не исключают генетическую предрасположенность к развитию заболевания, описаны семейные случаи АФС.

26. Как диагностировать антифосфолипидный синдром?

Диагноз антифосфолипидного синдрома основывают на: 1) клинической картине заболевания (может быть далеко не у всех пациентов); 2) показателях коагулограммы; 3) определении антикардиолипиновых (АКЛА) и антифосфолипидных (АФЛА) антител («волчаночного антикоагулянта» и других).

1. Клиническая картина в случае АФС может быть стёртой и проявляться лишь при определённых обстоятельствах, например, в случае беременности (впервые выявленный при беременности или «первичный» АФС). Но преимущественно она связана с общим аутоиммунным процессом (системная красная волчанка, ревматизм и др.). Поэтому может отличаться тяжёлым течением, сопровождаться поражением сердечно-сосудистой системы (клапанные вегетации, регургитация, стеноз, бородавчатый эндокардит, окклюзия коронарных артерий, инфаркт миокарда и др.), поражением нервной системы (рецидивирующая ишемия мозга, тромботический инсульт), развитием лёгочной гипертензии, тромбоэмболий ветвей легочной артерии, поражением почек, кожи и других органов. Характерны рецидивы тромботических осложнений, их развитие в молодом возрасте. У большинства повторнобеременных пациенток отмечается отягощённый акушерский анамнез: привычное невынашивание беременности, развитие тяжёлых форм гестоза, мертворождения.
2. Нарушения гемостаза, реализующиеся у пациентов с АФС в развитие тромбозов, проявляются различным образом в сосудистой системе (in vivo) и в лабораторных условиях (in vitro). В сосудистой системе антифосфолипидные антитела, повреждая эндотелий и тромбоциты, способствуют снижению биосинтеза (концентрации) PG I2 и TX A2. Следствие - тенденция к сокращению сосудистой стенки и активации функции тромбоцитов с исходом в ухудшение состояния кровотока и развитие тромботического процесса.
   В лабораторных условиях антифосфолипидные антитела препятствуют образованию комплекса протромбиназы, который генерирует образование тромбина, ключевого фермента процесса свертывания крови. Функция комплекса протромбиназы осуществляется только при участии фосфолипидов. Блокада действия фосфолипидов резко увеличивает продолжительность свертывания крови в пробирке. Самый простой и распространённый тест - определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), хотя его информативность недостаточна. Поэтому для большей надёжности диагноза АФС параллельно проводят другие фосфолипид-зависимые тесты (оценка каолинового и тромбинового времени). Однако наиболее достоверным является тест с разведенным ядом гадюки Рассела, наиболее чувствительного индуктора коагуляции.
   В связи со способностью задерживать процесс коагуляции in vitro антифосфолипидные антитела, впервые открытые в 1952 году у больных системной красной волчанкой, получили название «волчаночного антикоагулянта». В то же время in vivo действие волчаночного антикоагулянта и других антифосфолипидных антител прямо противоположное (индукция развития тромбозов). Следует добавить, что волчаночный антикоагулянт является Ig M и обладает способностью перекрёстно реагировать с отрицательно заряженными фосфолипидами. Его находят в 1/3 образцов крови при ложно положительной реакции Вассермана.
3. Для верификации диагноза АФС проводят непосредственное определение антифосфолипидных (АФЛА) и антикардиолипиновых антител (АКЛА), определение антител к β2 гликопротеину-1 (АТ к β2 ГП-1). Последний является кофактором АКЛА, обеспечивая связь антител с фосфолипидами.

27. Каково значение антифосфолипидного синдрома в развитии осложнений беременности?

Беременность является именно тем состоянием, при котором антифосфолипидный синдром проявляется наиболее часто и характеризуется крайне неблагоприятными последствиями. Дело в том, что физиологическое состояние беременности сопровождается двукратным повышением гемостатического потенциала. Это является защитным механизмом, призванным ограничить неизбежную кровопотерю во время родов. Но именно это обстоятельство в случае сопутствующего АФС приводит к большой уязвимости, как беременной женщины, так и самой беременности. В случаях АФС беременность часто осложняется невынашиванием (самопроизвольный аборт, преждевременные роды), плацентарной недостаточностью с задержкой развития плода, преэклампсией с ранним началом и тяжёлым течением. Возникновение указанных осложнений связано с нарушениями маточно-плацентарного кровотока за счёт образования микротромбов в участках материнской сосудистой системы, обеспечивающей жизнедеятельность синцитиотрофобласта и поступление всех необходимых компонентов в сосудистую систему плода.
В зависимости от объёма поражения (выключения функции участков плаценты) более или менее выраженные осложнения могут проявляться в разные сроки беременности и иметь различный характер. Частым исходом беременности, сочетанной с АФС, помимо тяжёлого гестоза, являются преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, HELLP-синдром или состояние острой печеночной недостаточности. Оба осложнения сопровождаются нарушениями гемостаза (развитием ДВС-синдрома) и сопряжены с высокой материнской инвалидностью и смертностью. Возможно осложнение беременности тромбозом и ТЭЛА или развитие тяжёлой тромбоцитопении с кровотечениями разной локализации (чаще - носовыми). Неблагоприятный прогноз для матери на этом не заканчивается. Дополнительным фактором риска является послеродовой период, часто осложняющийся воспалительными заболеваниями матки, тромбозами и ТЭЛА. Фоном для указанных осложнений могут быть перенесенная массивная кровопотеря и операции, предпринятые в связи с осложнённой беременностью и родами.
В силу указанных причин беременность на фоне АФС связана как с повышенной материнской заболеваемостью, так и с высокими показателями заболеваемости и смертности детей (недоношенность, задержка развития плодов, мертворождения, неонатальная смертность).

28. Каковы современные подходы к лечению антифосфолипидного синдрома у беременных женщин и возможности применения СЭТ?

Следует отметить, что говорить об «излечении» АФС при беременности неправомочно, так как излечение этого заболевания остается по-прежнему актуальной проблемой. Правильнее говорить о необходимости поддержки беременности у пациенток с АФС. При ведении беременных и родильниц, страдающих АФС, необходим тщательный контроль активности аутоиммунного процесса и состояния системы свертывания крови. Совершенно очевидно, что поддержать развитие и относительно благополучное течение беременности можно только с помощью антикоагулянтной терапии, которая должна быть направлена на коррекцию коагуляционного потенциала. До недавнего времени таких возможностей практически не было. Недопустимо во время беременности применение непрямых антикоагулянтов (варфарина и др.), ингибиторов GPIIb/IIIa - зависимой агрегации тромбоцитов (тиклопидин). Ограничены для применения и фактически неэффективны при АФС ацетилсалициловая кислота, дезагрегант пентоксифиллин (трентал) и многие другие средства.
Учитывая аутоиммунную природу АФС, для его лечения широко используют кортикостероиды, которые назначают в больших дозах, особенно в случаях вторичного АФС (например, на фоне системной красной волчанки). Очевидно, что это лечение неприемлемо во время беременности в силу отрицательного влияния на состояние иммунной защиты организма матери, риска развития остеопороза и многих других негативных моментов. Допустима эфферентная терапия, которая обеспечивает удаление иммунных комплексов, медиаторов повреждения, цитокинов, но она обеспечивает лишь кратковременный эффект. Показано применение препаратов низкомолекулярного гепарина, что проводят под контролем показателей гемостаза и при участии специалистов - гематологов.
По сути патогенетическим и дающим хорошие результаты методом лечения АФС является системная энзимотерапия, которая способствует снижению титра антифосфолипидных антител, расщеплению и удалению иммунных комплексов и, следовательно, к длительному уменьшению их концентрации в сыворотке крови.
Важным достоинством СЭТ является её влияние на гемостатический потенциал. В результате достигается необходимый контроль состояния микроциркуляторного русла, создаются условия для нормальной функции жизненно важных органов беременной и нормализации деятельности фетоплацентарного комплекса. По данным Российских исследователей, после применения Вобэнзима частота обнаружения антител к кардиолипину в плаценте снизилась на 80% в центральной части и на 90% в периферической части плаценты.
Рекомендуемая схема лечения: Вобэнзим в дозе 5 таблеток три раза в день перорально в течение 3-4-х недель. Терапию проводят во II и III триместрах беременности. Таким образом, СЭТ имеет благоприятный профиль безопасности и позволяет улучшить исходы беременности для матери и плода. Сведения о влиянии СЭТ на состояние гемостаза у беременных женщин представлены ниже.

29. Какие нарушения в системе гемостаза влияют на риск развития осложнений беременности?

Серьёзную угрозу развития осложнений во время беременности представляют наследственные формы тромбофилии.
Фактически, с открытия мутации антитромбина, то есть с 60-х годов ХХ века начался период интенсивного исследования других нарушений генетического кода энзимов, приводящих к развитию тромбозов. Так были открыты мутация G455A в гене фибриногена, мутация фактора V (Лейден), мутация G20210A в гене протромбина, мутация 4G 675 5G в гене PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена 1-го типа) и в генах протеина С и S, мутация C677T в гене метилентетрагидрофолат редуктазы (5,10-methylenetetrahydrofolate reductase или MTHFR), приводящая к развитию гипергомоцистеинемии (повышает коагуляционный потенциал) и многие другие.
Механизмы влияния каждой из указанных мутаций на процессы активации гемостаза и образования тромбов различны, зависимы от функции того или иного про- или антикоагулянта. В то же время необходимо отметить, что женщины, носительницы мутаций, во время беременности представляют собой своеобразный полигон для испытания рисков развития различных осложнений. Именно беременность, как ни одно другое состояние организма, способствует существенным изменениям в системе гемостаза, направленным на защиту от кровотечения. Контроль кровопотери, неизбежной во время родов, обеспечивает двукратное усиление коагуляционного потенциала и напряжение системы антикоагулянтной защиты.
Совершенно очевидно, что физиологическое усиление коагуляционного потенциала в сочетании с такой патологией, как наследственная или приобретённая тромбофилия, будет отрицательно влиять на развитие беременности и состояние женщины. При морфологическом исследовании плацент от беременных с состояниями тромбофилии обнаруживают множественные массивные инфаркты в их разных участках, некроз ворсин, что является следствием нарушения маточно-плацентарного кровообращения за счёт формирования микротромбов в материнской части сосудистой системы. Нарушения маточно-плацентарного кровотока могут приводить к внутриутробной гибели плода, осложнению беременности преэклампсией, отслойкой нормально расположенной плаценты и др.
Установлена высокая корреляция между частотой самопроизвольных абортов и привычного невынашивания беременности, с одной стороны, и аллельным полиморфизмом в генах ряда факторов гемостаза - с другой. Особенно неблагоприятные результаты получены у женщин с мутацией фактора V (Лейденовская мутация) и мутацией G20210A в гене протромбина (самопроизвольный аборт и привычное невынашивание в анамнезе отмечены фактически у каждой 2-й беременной). Оценка течения всех имевшихся беременностей у 166 обследованных женщин с мутациями генов-прокоагулянтов и других участников системы гемостаза (всего выявлено 287 одиночных или комбинированных мутаций) позволила уточнить степень влияния каждой мутации в развитии осложнений беременности.

Как видно из таблицы, самым частым осложнением наследственной тромбофилии в период поздней беременности оказались хроническая маточно-плацентарная недостаточность (ХМПН) и преэклампсия (соответственно отмечены у 39 и 38 из 166 беременных). Фоном для развития этих осложнений чаще всего были мутации в гене MTHFR, гене фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (случаи плацентарной недостаточности) и мутации генов протромбина, гликопротеина IIIa (входит в состав тромбоцитарной мембраны), а также мутации генов фибриногена и PAI-1 (случаи осложнения преэклампсией).
Более редкие осложнения - антенатальная смерть плода и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты чаще развивались на фоне мутаций в генах протромбина, фибриногена и фактора V (мутация Лейден). Можно полагать, что разная частота тех или иных осложнений беременности при разных вариантах наследственных форм тромбофилии в определённой степени связана со степенью участия того или иного фактора в коагуляционном каскаде.
Косвенным доказательством этого вывода являются результаты зависимых тестов коагулограмм у обследованных пациенток в сравнении с таковыми у 20 здоровых женщин в те же сроки беременности: у беременных с тромбофилией исследованные показатели оказались дос-товерно выше, чем в контроле, но особенно высокими были те, которые зависели от конкретной мутации.

Например, у беременных с мутацией G455A в гене фибриногена его концентрация превышала таковую у пациенток с другими формами тромбофилии и была в 2 раза выше, чем у здоровых беременных женщин. У пациенток с мутацией G20210A в гене протромбина были значительно повышены показатели протромбинового теста, а полиморфизм 4G 675 5G в гене PAI-1 сопровождался снижением фибринолитической активности и нарушением Хагеманзависимого лизиса глобулинов.
Таким образом, чрезмерное усиление коагуляционного потенциала, независимо от его причины (АФС, наследственная тромбофилия), оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности, представляет серьёзную угрозу для её благополучного исхода в случае отсутствия своевременного и адекватного контроля.

30. Возможна ли профилактика тромбозов у беременных женщин с наследственными формами тромбофилии?

Очевидным выводом из анализа течения беременности у пациенток с разными формами тромбофилии является необходимость своевременной диагностики данной патологии и обязательной профилактики осложнений в процессе беременности. С этой целью при взятии женщины на учёт по беременности следует учитывать факторы риска развития тромбозов:

1. Возраст 30 лет и старше.
2. Избыточная масса тела.
3. Варикозная болезнь, тромбозы, ТЭЛА, инфаркт миокарда в семейном анамнезе.
4. Венозная недостаточность нижних конечностей и малого таза.
5. Врождённые и приобретенные заболевания сердца, аутоиммунные болезни.
6. Отягощённый акушерский анамнез: преэклампсия, мертворождения, преждевременная отслойка плаценты.
7. Группа крови не 0(1).
8. Инфекционно-воспалительные заболевания во время беременности и в послеродовом периоде.
9. Гормональная контрацепция в течение двух и более лет перед наступлением настоящей беременности.
10. Оперативное родоразрешение или родовой травматизм.
11. Полиморфизм (мутация) одного или более генов плазменных и тромбоцитарных факто-ров системы гемостаза и фибринолиза.
12. Антифосфолипидный синдром.

Наличие одного или более из перечисленных факторов риска является основанием для проведения обязательного скрининга системы гемостаза в процессе беременности с использованием информативных показателей. К ним относят маркёры активации процесса коагуляции (концентрация тромбин-антитромбиновых комплексов, фрагментов протромбина F1+2), маркёры активации тромбоцитов (степень агрегации и внутрисосудистая активация тромбоцитов), тесты оценки реактивного фибринолиза (продукты деградации фибрина, Д-димер) и некоторые другие. Непосредственные меры профилактики условно подразделяют на физические и медикаментозные.
К физическим профилактическим методам относят активный режим, ограничение длительности иммобилизации (по показаниям), компрессию венозной системы с помощью эластичных бинтов, чулок или специального трикотажного белья (при варикозной болезни), щадящие технологии оперативных вмешательств, более широкое использование эпидуральной, региональной анестезии. Эти методы могут дополняться аппликациями препаратов местного действия (гели, мази), обладающих ангиопротекторным эффектом.
Наконец, нормализация гемостатического потенциала достигается с помощью дезагрегантов, препаратов фракционированного и нефракционированного гепарина и непрямых антикоагулянтов, антагонистов витамина К.
Далеко не все из этих препаратов могут быть использованы при беременности из-за риска патологии плода (непрямые антикоагулянты) или риска развития гипокоагуляционных нарушений, особенно при необходимости длительного применения (препараты гепарина, ацетилсалициловая кислота). Кроме того, ацетилсалициловая кислота (аспирин) вызывает необратимое угнетение циклооксигеназы-1 - энзима, участвующего в биосинтезе простациклина. Прогрессивное снижение образования простациклина в клетках эндотелия сопровождается изменением сосудистого тонуса и ухудшением условий регионарного кровотока у плода (мозгового, почечного, плацентарного).
Оптимальным методом профилактики осложнений для матери и плода является СЭТ. В двух обширных исследованиях, посвящённых изучению преэклампсии и наследственных форм тромбофилии у беременных женщин, было показано, что Вобэнзим в дозе 5 таблеток 3 раза в день эффективно тормозит внутрисосудистую активацию тромбоцитов уже через 10-14 дней приёма. Лечебные курсы (2-3-4 недели) фактически полностью восстанавливают нормальное соотношение неактивных (дискоциты) и активированных форм (дискоэхиноциты, сфероциты, сфероэхиноциты) и устраняют тромбоцитарные микро- и макроагрегаты.
Помимо влияния на функцию тромбоцитов, Вобэнзим снижает активность некоторых прокоагулянтов (фактор VIII) и повышает антикоагулянтную активность (влияние на протеин С). Препарат достаточно длительно используют для лечения преэклампсии, нарушения маточно-плацентарного кровообращения, но ещё длительнее - для лечения посттромботического синдрома.
Назначение Вобэнзима по 15 таблеток в сутки у беременных с преэклампсией оказывает положительное влияние не только на параметры гемокоагуляции, но и способствует клиническому улучшению течения осложнения: увеличивается суточный объём мочи, уменьшаются отёчный синдром и степень протеинурии. Клиническое улучшение происходит уже в первые 7-8 дней приёма препарата, что позволяет ограничивать курс терапии (12-14 дней), а в случае необходимости повторять лечение.
Так как Вобэнзим и Флогэнзим представлены гидролазами растительного и животного происхождения, они лишены побочных эффектов, которые имеются у других медикаментов (аспирин, дипиридамол и другие). Доказательством являются исходы беременности, полученные в рандомизированном исследовании случай-контроль у беременных с преэклампсией средней степени тяжести. Улучшение клинического течения осложнения на фоне приёма Вобэнзима позволило во всех случаях (60 пациенток) доносить беременность до физиологического срока родов, не было случаев антенатальной смерти плода или преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. В контроле у 10% женщин произошли преждевременные роды, которые были спонтанными или индуцированными в связи с нарастанием тяжести осложнения, в 2% случаев произошла отслойка нормально расположенной плаценты и смерть плода. На фоне лечения Вобэнзимом процент операций Кесарева сечения оказался ниже (26,7 против 34% в контроле), масса новорожденных детей была больше (3341±58 про-тив 3085±83 грамм в контроле) и выше была оценка детей по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах после рождения (7,6/8,3 против 6,7/7,5 в контроле).
Гипокоагуляционный эффект гидролаз, вероятно, может представлять некоторый риск увеличения объёма кровопотери в процессе родоразрешения у здоровых беременных женщин. Однако такой нежелательный эффект отсутствует, когда показанием к назначению Вобэнзима у беременных являются состояния, связанные с риском чрезмерной активации гемостатического потенциала. Так, в демонстрируемом исследовании средняя кровопотеря в случаях родов через естественные родовые пути и при операции кесарева сечения не имела достоверных различий в обеих группах и была в пределах физиологической нормы (соответственно 235±17 мл и 706±12 мл в группе, получавшей Вобэнзим, и 281±19 мл и 770±15 мл в группе контроля).
Таким образом, можно сделать вывод о том, что СЭТ является эффективным методом профилактики тромбозов и осложнений беременности, развивающихся вследствие наследственных нарушений в системе гемостаза по типу тромбофилии.

31. Каковы перспективы и показания к применению системной энзимотерапии в акушерской практике?

СЭТ является надёжным методом помощи беременным женщинам, как в случаях её самостоятельного применения, так и в комбинации с другими лекарственными средствами.
Метод СЭТ хорошо сочетается с любыми антибактериальными препаратами. Следовательно, острые и хронические формы урогенитальных воспалительных заболеваний, независимо от возбудителя, являются показанием к применению СЭТ во время беременности. Следует иметь в виду, что воспалительные заболевания у беременных представляют больший риск для матери и плода, так как протекают на фоне снижения иммунной защиты женского организма. Поэтому иммуномодулирующее действие СЭТ особенно значимо в такой период.
Учитывая роль гидролаз в процессах гемостаза и фибринолиза, понятна их эффективность как метода профилактики риска осложнений, связанных с активацией свертывающего потенциала (АФС, наследственные формы тромбофилии, микроциркуляторные нарушения в случаях преэклампсии, маточно-плацентарной недостаточности и др.).

Показанием для назначения СЭТ у беременных женщин являются:

1. аутоиммунные болезни (СКВ, АФС, гломерулонефрит и др.);
2. хронические и острые инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
3. хронические и острые инфекционно-воспалительные заболевания наружных и внутренних половых органов при беременности и в послеродовом периоде;
4. преэклампсия;
5. плацентарная недостаточность и задержка развития плода;
6. наследственные формы тромбофилии;
7. варикозная болезнь.

32. Каковы перспективы и показания к применению системной энзимотерапии в гинекологической практике?

Обширный опыт применения СЭТ в гинекологии, накопленный специалистами ведущих отечественных и зарубежных клиник, позволяет сформулировать общие принципы и дозировки препаратов при различных нозологиях .

Заключение

За 15 лет применения препаратов системной энзимотерапи российскими специалистами в самых разных областях медицины накоплен существенный практический опыт. В результате многочисленных экспериментальных, теоретических и клинических исследований на сегодня достигнуто глубокое понимание многогранных эффектов СЭТ.
Современный уровень молекулярно-генетических, биохимических, иммунологических методов диагностики расширяет возможности исследования механизмов действия энзимов. Это приводит к открытию новых сфер применения препаратов СЭТ.
Вместе с тем накопленный опыт применения энзимных препаратов определил ряд преимуществ системной энзимотерапии перед традиционными химиопрепаратами. Энзимные препараты оказывают комплексное воздействие на иммуновоспалительные процессы, микроциркуляцию и гемостаз, обладают высокой эффективностью, благоприятным профилем безопасности, не вызывают угнетение выработки собственных ферментов, синдрома отмены, имеют хорошую переносимость при длительном применении, а также совместимы с различными лекарственными препаратами.
Вышеизложенные данные позволяют рекомендовать системную энзимотерапию в комплексном лечении многих заболеваний, как метод, реализующий патогенетический подход и потенцирующий базисную терапию, одновременно обеспечивающий профилактику осложнений и рецидивов.
Кроме того, иммуномодулирующий эффект Вобэнзима можно использовать для профилактики острых респираторных заболеваний, как в межсезонье, так и при смене климатической зоны во время отпускного периода. С профилактической целью в сезон повышенной заболеваемости ОРВИ, Вобэнзим применяют по 3 таблетки 3 раза в день в течение 7-14 дней.
Применение Вобэнзима показано с целью профилактики послеоперационных осложнений (гнойно-септических, ускорения трофических процессов заживления), для предотвращения развития спаечного процесса, для улучшения косметического эффекта, контроля формирования рубца и др.
С целью профилактики развития дисбактериоза при антибактериальной терапии, Вобэнзим следует применять на протяжении всего курса антибиотикотерапии в дозе по 5 таблеток 3 раза в день. После прекращения курса антибиотиков для восстановления микрофлоры (биоценоза) кишечника препарат следует назначать по 2-3 таблетки в день в течение 2-х недель.