Статьи

Применение системной энзимотерапии в акушерстве и гинекологии

З.С.Ходжаева, В.М.Сидельникова, П.А.Кирющенков, А.С.Ходжаева
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. - акад. РАМН В.И.Кулаков),
Москва; Ташкентский институт усовершенствования врачей (ректор -проф. Д.М.Сабиров)

Системная энзимотерапия представляет собой терапевтический метод, основанный на применении комбинированных энзимных препаратов. Чаще всего эти препараты применяются перорально. Ферменты, содержащиеся в препаратах для системной энзимотерапии, относятся к группе гидролаз. Основой этих препаратов являются высокоочищенные протеиназы, имеющие специфическую направленность. Каждый энзим воздействует на определенную биохимическую реакцию. Поэтому их называют реакционно-специфическими биокатализаторами. Специфичностью действия энзимов объясняется их многообразие: в настоящее время известно около 3000 энзимов.
Более 40 лет назад немецкая фармацевтическая фирма МУКОС Фарма ввела в употребление препарат "Вобэнзим" (Wobenzym), разработанный М.Вольфом и К.Ран-сбергером, представляющий собой сбалансированную смесь гидролаз животного и растительного происхождения, в которую включен рутин. Вобэнзим оказался весьма эффективным при лечении различных заболеваний воспалительного генеза, сопровождающихся нарушением микроциркуляции, поскольку попадая в сосудистое русло, энзимы соединяются с антипротеиназами и циркулируют в кровеносных сосудах организма, накапливаются в очаге воспаления, тромбах и других патологически измененных тканях. Кроме того, эти комплексы обладают очень важными иммунорегулирующими (или иммуномо-дулирующими) свойствами: они способны накапливаться в очагах воспалений и травм (их проникновение возможно благодаря повышенной проницаемости мелких сосудов в этих местах). Под влиянием различных физических и химических факторов происходит расщепление части комплексов, и освободившиеся протеиназы могут проявить свою протеолитическую активность.
Вобэнзим является базисным препаратом системной энзимотерапии. Флогэнзим представляет собой препарат новой генерации, в состав которого вошли бромелайн, трипсин и рутин в более высокой концентрации (табл. 1).

Таблица 1. Состав 1 таблетки вобэнзима и флогэнзима, мг 

Соответственно, влияние препарата на острые воспалительные процессы в сочетании с нарушением кровоснабжения органов и тканей оказалось более эффективным. Действие энзимов многообразно: по существу жизнедеятельность всех биологических систем, к которым можно отнести и человека, зависит от энзимов. Применительно к протеиназам это означает их участие в иммунном ответе на любые воздействия на организм, т.е. влияние на функцию системы иммунитета, участие в функции системы гемостаза или обеспечении динамического равновесия между коагуляционным и антикоагуляционным потенциалом, что защищает организм от тромботических и тромбоэмболических осложнений, участие в ограничении реакций местного воспалительного ответа и т.д.
В соответствии с изложенным, непосредственно влияя на ключевые патофизиологические процессы, системные полиэнзимы обладают противовоспалительным (бромелайн, папаин, химотрипсин), противоотечным (бромелайн, трипсин), фибринолитическим (трипсин, химотрипсин), иммуномодулирующим (бромелайн, папаин, трипсин, химотрипсин) и вторично аналгезирующим действием. Эти эффекты вызваны тем, что ферменты уменьшают инфильтрацию интерстициального пространства и увеличивают элиминацию белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления, что обеспечивает улучшение микроциркуляции в зоне повреждения и уменьшение локального отека.
Благодаря комплексному воздействию на отдельные компоненты иммунопатологических процессов, способности расщеплять циркулирующие в крови и фиксированные в тканях иммунные комплексы, оказывать регулирующее влияние на компоненты комплемента и адгезивные молекулы (ICAM-1, LFA и др.), а также выраженному противовоспалительному эффекту и улучшению реологических свойств крови, системные полиэнзимы широко используются в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Кроме того, клинико-фармакологическими исследованиями доказана способность энзимных препаратов повышать локальную концентрацию антибиотиков в тканях, а также улучшать переносимость полихимиотерапии при онкопатологии.
Многочисленные репрезентативные клинико-экспериментальные исследования, опубликованные в 1995 г. в переводном издании "Системная энзимотерапия", проведенные зарубежными и отечественными исследователями и посвященные метаболизму вобэнзима в организме, убедительно доказали уникальность его эффекта благодаря непосредственному участию в разнообразных ферментативных физиологических и патофизиологических реакциях. Важным преимуществом системных полиэнзимов является физиологичность их действия, которое основано на кооперативном терапевтическом воздействии на организм комплекса протеолитических ферментов в виде таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой. При пероральном приеме всасывание происходит в тонкой кишке.
В отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов, обладающих подавляющим эффектом, системные полиэнзимы оптимизируют как количественно, так и качественно течение воспалительной реакции. Они укорачивают катаболическую (деградационную) фазу воспаления и ускоряют его анаболическую (репарационную) фазу, т.е. наиболее выраженное воздействие энзимов отмечается в поздней фазе воспалительной реакции, для которой характерен естественный регресс воспалительного отека. Вместе с тем сравнительный анализ, проведенный A.Lindner и соавт. (1976 г.), показал, что при профилактическом приеме препарата отек развивается меньше, чем при приеме плацебо. Таким образом, при приеме системных полиэнзимов в ходе воспаления происходит ускорение распада медиаторов воспаления, экстравазально выделенного фибрина, улучшение микроциркуляции в пораженной ткани, ограничение экссудации и ускорение рассасывания отеков.
Применение системных полиэнзимов способствует фибринолизу благодаря активации плазминогена, который содействует деполимеризации, изменению качества фибрина и растворению микротромбов. Кроме того, энзимы влияют на клетки крови - снижают агрегационную способность тромбоцитов и повышают эластичность эритроцитов. Таким образом, вобэнзим и флогэнзим значительно улучшают микроциркуляцию. Они снижают тромбообразование и усиливают фибринолиз, тормозят агрегацию тромбоцитов, способствуют изменению формы эритроцитов, что ведет к улучшению трофики тканей. Фибринолитическое действие вобэнзима наблюдается и при рассасывании гематом.
Заслуживает внимания не только лечебное действие этих препаратов, но и их надежность и хорошая переносимость, что отвечает основным требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам.

Действие на иммунную систему заключается в следующем:

Таким образом, системная энзимотерапия, благодаря универсальности клинического эффекта и отсутствию побочных явлений, является перспективным направлением в качестве адъювантной или аддитивной терапии.

Применение препаратов системной энзимотерапии в акушерстве

Уникальность природы системных полиэнзимов, а также физиологичность воздействия обусловили их широкое применение во всех областях медицины. В последние годы системная энзимотерапия прочно заняла одно из ведущих мест в акушерстве и гинекологии. Одним из наиболее интенсивно развивающихся разделов акушерства является невынашивание. Залогом успешного исхода желанной беременности является комплексное обследование и возможно максимальное устранение выявленных причин неудачи беременности на предгестационном этапе. В настоящее время с оправданным успехом либо в качестве монотерапии, либо в составе комплексного лечения с целью усиления эффекта базисной терапии в зависимости от ситуации применяется полиферментный препарат "Вобэнзим" (см. табл. 1), состоящий из ферментов животного и растительного происхождения и обладающий противовоспалительным, фибринолитическим, детоксикационным и другими эффектами.
На этапе подготовки к беременности в качестве монотерапии препарат назначают пациенткам с привычным невынашиванием беременности при вирусоносительстве, а также при слабоположительной реакции на анти-ХГ-аутоантитела, при незначительной гиперкоагуляции плазменного звена системы гемостаза без признаков активации внутрисосудистого свертывания крови (З.С.Ход-жаева и П.А.Кирющенков, 2001). Установлено, что у подавляющего большинства женщин с репродуктивными потерями в анамнезе инфекция является ведущим фактором невынашивания беременности.

Таблица 2. Алгоритм обследования пациенток с подозрением на инфекционный генез невынашивания беременности

Следует добавить, что цитохимия лимфоцитов, исследуемая параллельно с вирусурией [определение в теплом осадке мочи методом иммунофлюоресцентных антител Коксаки А (1-У), энтеровирусов, вирусов простого герпеса - ВПГ, цитомегаловируса - ЦМВ], позволяет определить степень тканевой гипоксии и подобрать индивидуальную метаболическую витаминотерапию, а при оценке ИФН-статуса определяется уровень сывороточного интерферона, а также вирус-индуцированная (а-ИФН) и митоген-индуцированная (у-ИФН) реакция лейкоцитов. В.М.Сидельниковой и соавт. (1999 г.) был проведен сравнительный анализ двух репрезентативных групп по 50 женщин в каждой, подобранных методом пар по следующим параметрам: возраст, паритет, причины, однотипные изменения вирусологического, имунного и ИФН-статусов. Медикаментозные воздействия представлены в табл. 3. Во второй группе в качестве комплементарной терапии применялся вобэнзим по 5 драже трижды в день в течение 2 нед.

Таблица 3. Терапевтические мероприятия при подготовке к беременности при невынашивании инфекционного генеза

Следует особо отметить, что лечение вирусно-бактериальной инфекции даже с учетом возбудителя неэффективно без исследования системы гемостаза, так как фибриноидный отек в очаге воспаления препятствует проникновению медикаментов. При применении вобэнзима период восстановления физиологической агрегации тромбоцитов, коагуляционных свойств плазменного звена гемостаза, соответствующих гестационному сроку, а также снижения признаков внутрисосудистого тромбо-генеза сокращался в 2 раза.
Оценка эффективности комплексов лечебного воздействия представлена в табл. 4.

Таблица 4. Лабораторная верификация эффективности системной энзимотерапии

Из представленных параметров наиболее информативными являются достоверное улучшение показателей иммунного и интерферонового статусов, характеризующих состояние резистентности и невосприимчивости к инфекции среди пациенток 2-й группы. Улучшение всех анализируемых параметров в 1,5 раза чаще отмечалось среди пациенток, принимавших вобэнзим как часть базисной терапии. Таким образом, применение системной энзимотерапии в комплексе терапии на этапе подготовки к беременности у пациенток с привычным невынашиванием и персистентной вирусной и бактериальной инфекцией позволяет более эффективно и в более короткие сроки подготовить женщин к беременности.
Особенности гестационного процесса у беременных с аутосенсибилизацией к ХГЧ, как правило, характеризуются вирусоносительством и/или реактивацией вирусно-бактериальной инфекции (ЦМВ, ВПГ-II, хламидий, Коксаки и их сочетание). Сочетание аутоантителообразования к ХГЧ и волчаночного антикоагулянта отмечается почти у каждой третьей (28,9%) беременной. В качестве монотерапии вобэнзим по 3 драже трижды в день может быть назначен при вирусоносительстве, а также при слабоположительной реакции на анти-ХГ-ау-тоантитела при незначительной гиперкоагуляции плазменного звена системы гемостаза без признаков активации внутрисосудистого свертывания крови. В этих случаях учитывается противовоспалительный эффект, локализующий инфекционный процесс с последующим лизисом метаболитов бактерий и вирусов, а также имму-номодулирующий эффект препарата, его способность ограничивать патологические проявления аутоиммунных процессов.
Вобэнзим является необходимым компонентом терапии при реактивации персистентной вирусно-бактериальной инфекции и применяется наряду с инфузиями иммуноглобулина по 25,0 мл трижды через день и антибактериальной терапией в соответствии с диагностированной биочувствительностью к антибиотикам. Кортикостероидную терапию назначают при выраженных изменениях гемостазиограммы, высоких титрах (за счет иммуноглобулина класса М) аутоантителообразования к ХГЧ, особенно в сочетании с ВА. В этих случаях в комплексе лечебных мероприятий (преднизолон, гепарин, курантил и др.) также рекомендуется использовать вобэнзим с учетом его иммуно-модулирующего эффекта. Кроме того, его назначение способствует снижению дозировки и длительности применения других препаратов. При указанных выше состояниях вобэнзим назначают с момента установления беременности до 14 нед. Лечение повторяют в 20-24 и 30-36 нед. беременности согласно пикам образования аутоантител к ХГЧ. Длительность одного курса составляет 4-5 нед.

Следует отметить, что вобэнзим в этих случаях следует назначать беременным с неотягощенным гематологическим анамнезом (отсутствие геморрагических состояний) и отсутствием наружного кровотечения. При низкой плацентации и наружном кровотечении препарат рекомендуется применять после интенсивной гемостатической терапии, на стадии организующейся гематомы. При этом учитывается фибринолитический эффект препарата. Как известно, грозным осложнением гестационного процесса является гестоз или преэклампсия беременных, согласно общепринятой международной классификации. Это полиорганная недостаточность в результате патологии эндотелия сосудов микроциркуляторного русла, возникающей вследствие дисбаланса между тромбогенным потенциалом тромбоцитарного звена гемостаза и тромборезистентностью сосудистой стенки. Мощная индукция агрегации тромбоцитов в свою очередь приводит к активации коагуляционного потенциала с развитием тромбинемии на фоне истощения фибринолитической и противосвертывающей систем. Нарушения периферического кровообращения и развитие хронической формы ДВС-синдрома ухудшают тканевой метаболизм, усугубляют гипоксию, способствуя дистрофическим и некробиотическим процессам в тканях. Применение вобэнзима в стандартной дозе в комплексной терапии гестоза I и II степени способствует нормализации как плацентарного кровообращения, так и микроциркуляции в целом, о чем свидетельствуют клинические и лабораторные данные, в частности показатели реологии крови (М.А.Репина, Т.М.Корзо, 1998-2000; К.А.Габелова, 1999).
В отличие от медикаментов, дифференцированно воздействующих на различные звенья гемостаза при гестозе (преэклампсии), системные полиэнзимы (вобэнзим) благодаря своему составу являются универсальными препа¬ратами, влияющими на ферменты-медиаторы, регулирующие агрегантное состояние крови. В табл. 5 приведены схемы лечения системными полиэнзимами и ожидаемые эффекты при различных осложнениях гестационного процесса на основании собственных и обобщенных литературных данных.

Таблица 5. Схемы применения и клинические эффекты системной энзимотерапии в акушерстве

Таким образом, применение вобэнзима в комплексном лечении осложнений гестационного периода способствовало снижению общей медикаментозной нагрузки, уменьшению манифестных клинических проявлений и благоприятному исходу беременности.

Применение системной энзимотерапии в гинекологии

Назначение системных полиэнзимов (вобэнзима и флогэнзима) в гинекологии, помимо подробно разобранных эффектов на организм женщины, обусловлено наряду с аддитивным действием их способностью улучшать переносимость гормональных и химиопрепаратов. Применение системных полиэнзимов при трубно-перитонеальной форме бесплодия, при длительном бесплодии, выраженном спаечном процессе и анатомически измененных трубах (3-я группа, табл. 6) способствовало восстановлению проходимости труб больше чем в половине наблюдений. Кроме того, частота наступления беременностей оказалась наивысшей также среди этой группы пациенток по сравнению с 1-й группой, получавшей пирогенал, 2-й группой, получавшей циклоферон, и 4-й группой, пациенткам которой была назначена базисная терапия с биостимуляторами. Аналогичные данные о положительном эффекте системной энзимотерапии получены С.А.Хлыновой (2001 г.).

Таблица 6. Результаты комплексной терапии трубно-перитонеального бесплодия (Т.В.Узлова, 2001)

Имеются данные, в которых подчеркивается благоприятный эффект применения вобэнзима при урогенитальной инфекции (Г.Т.Сухих, и соавт., 1996), при фиброзно-кистозной мастопатии (Н.Г.Наумкина, 1999). Известно, что тяжелые сосудистые нарушения, диагностируемые у женщин в возрасте 45 лет и старше, связаны с дефицитом эстрогенов, развивающимся после естественного (пери- и постменопауза) или искусственного (оперативная, лучевая кастрация) выпадения функции яичников. В результате происходит прогрессирование атеросклеротических процессов, в патогенезе которых важная роль принадлежит гипер- и дислипидемии, нарушениям сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза и т.д.
Для коррекции сосудисто-тромбоцитарных нарушений пациенткам с вегетососудистыми проявлениями климактерического синдрома (доказанного лабораторными гормональными исследованиями) в пери- и пост-менопаузальном периодах, в том числе с посткастрационным синдромом, целесообразно назначение флогэнзима по 2-3 таблетки 3 раза в день в течение 3 нед в качестве комплементарной терапии или вобэнзима по 5 таблеток 3 раза в день в течение 2-3 нед. На фоне лечения, как правило, отмечаются улучшение общего состояния больных, достоверное улучшение показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Полученный эффект сохраняется в течение 1-2 мес, что позволяет рекомендовать проведение повторных курсов терапии по 2-3 нед с интервалом 1,5-2 мес.
Проблема доброкачественных гиперпластических процессов матки (ДГПМ) на сегодняшний день приобретает особую актуальность в связи с возрастанием частоты этой патологии до 32-36%, снижающей качество жизни женщины и приводящей к нарушению менструальной и репродуктивной функций. Развиваясь на фоне нарушенного гомеостаза, ДГПМ сопровождаются выраженным вторичным иммунодефицитом, который усугубляется при прогрессировании патологии, так как эндокринная и иммунная системы взаимосвязаны.
В настоящее время наиболее распространенным методом лечения ДГПМ является адъювантная гормонотерапия, эффективность которой составляет 32-37%. Актуальным является повышение эффективности лечения ДГПМ с помощью средств, улучшающих состояние иммунной системы. С этой целью в качестве аддитивной терапии в соответствии с разобранными выше клинико-лабораторными эффектами применяли вобэнзим, оказывающий иммуномодулирующий эффект на иммунную систему за счет уменьшения количества иммунных комплексов, способствуя удалению "опасных" цитокинов из патологического очага.
Под нашим наблюдением находились 80 пациенток с ДГПМ. Из них 1-ю группу составили 25 пациенток с гиперплазией эндометрия, 2-ю группу - 2 5 пациенток с миомой матки, соответствующей 6-8 нед беременности в сочетании с гиперплазией эндометрия , 3-ю группу - 30 пациенток с гиперплазией эндометрия в сочетании с эндометриозом. Возраст больных был от 32-63 лет, 70% - в возрасте 33-46 лет. Нарушение менструальной функции в виде меноррагии установлено у 54% пациенток, метроррагии - у 42%. Диагноз ДГПМ был поставлен на основании клинических данных, результатов гинекологического исследования, гистероскопии (диагностической, лечебной), ультразвукового исследования. Клеточное звено иммунитета оценивали с помощью моноклональных антител к дифференцированным антигенам лимфоцитов CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (супрессо-ры), CD19+ (В-лимфоциты).
Все больные получали адъювантную терапию дориксазом, оргаметрилом (во II фазу цикла), после предварительно проведенной антибиотикотерапии на основании антибиотикограмм. Результаты лечения сравнивали в исследуемых группах в зависимости от степени выраженности гиперпластического процесса.

Таблица 7. Результаты исследования состояния иммунитета у обследованных больных до и после лечения вобэнзимом

Как видно из табл. 7, до лечения вобэнзимом во всех сравниваемых группах гуморальное звено иммунитета характеризуется повышением содержания основных классов иммуноглобулинов А, М, G, что свидетельствует об избыточном синтезе иммуноглобулинов в ответ на ги¬перпластический процесс, причем, чем выраженнее ги¬перплазия, тем выше концентрация иммуноглобулинов. Состояние гуморального иммунитета после лечения вобэнзимом оценивали в различные сроки: 1-я группа боль¬ных - 30 дней, 2-я группа - 40 дней, 3-я группа - 60 дней. Результаты показали, что имеет место некоторое сниже¬нии активации иммунной системы, что свидетельствует о более адекватной реакции иммунитета на патологический процесс.
В отношении клеточного звена иммунитета результаты исследования показали, что на фоне относительного снижения концентрации CD3+, CD8+ наблюдается значительная супрессия CD4+, концентрация CD 19+ не отличалась от нормативных значений. При определении иммунорегуляторного индекса СD4+/СD8+ отмечено его снижение, причем у больных с более отягощенным сочетанием гиперплазии (гиперплазия, эндометриоз) иммунный индекс снижен значительно (2,0±0,2; р<0,05). Это свидетельствует о том, что у больных с сочетанным гиперпластическим процессом матки Т-клеточное звено иммунитета подвергается значительной агрессии.
В целях коррекции нарушенных функций иммунной системы всем обследованным больным был назначен препарат "Вобэнзим" по традиционной схеме (5 драже 3 раза в день в течение 1 мес). Иммунокорригирующий эффект в виде восстановления в крови содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ у больных 1-й группы наблюдали на 25-30-й день лечения, во 2-й группе - на 40-й день, в 3-й группе - на 60-й день лечения. Иными словами, для пациенток с изолированным гиперпластическим процессом эндометрия характерно незначительное угнетение активности Т-лимфоцитов и умеренная активация В-лимфоцитов. Поэтому иммунокорригирующий эффект вобэнзима проявился относительно быстро. При выраженных клинических симптомах заболевания на фоне сочетанных вариантов (гиперплазия + миома матки, гиперплазия + эндометриоз) супрессия Т-лимфоцитов нарастает и выраженность выявленных изменений еще более усугубляется. Этим объясняется тот факт, что восстановление иммунологических показателей у этой группы больных происходит медленнее.
Интересные данные о симптомах заболевания мы получили при опросе женщин. Так, в 1-й группе больных, получавших вобэнзим, в первые 2 мес после лечения нарушения менструального цикла отметили 19,3%, во 2-й группе - 35%, в 3-й группе - 41%. Кроме того, необходимо отметить, что пациентки, получавшие вобэнзим, отмечали уменьшение болевых ощущений при пальпации придатков матки, улучшение самочувствия, подъем настроения, нормализацию сна и работы кишечника, при УЗ И отмечена тенденция к уменьшению размеров матки на 1-2 нед беременности. В табл. 8 обобщены собственные и приведенные выше данные литературы по схемам применения вобэнзима при основных гинекологических заболеваниях.

Таблица 8. Схемы применения и клинические эффекты системной энзимотерапии в гинекологии

Таким образом, применение системной энзимотерапии, оказывающей как патогенетическое воздействие на развитие патологического процесса, так и повышающей биодоступность традиционно назначаемых лекарственных препаратов с одновременным улучшением их переносимости, снижением дозировки и длительности приема, является абсолютно безопасным, оправданным методом лечения и способствует уменьшению манифестных клинических проявлений и ускорению сроков выздоровления.

Литература
1. Габелова К.А. Автореф. дис.... канд. мед. наук. СПб., 1999.
2. Наумкина Н.Г.Автореф. дис.... канд. мед. наук.М., 1999.
3. Репина М.А., Корзо Т.М. Системная энзимотерапия в комплексном
лечении акушерско-гинекологической патологии. Информационное
письмо. СПб., 2000.
4. Сидельникова В.М., Ходжаева З.С., Агаджанова А.А., Кирющенков П.А., и
др. Актуальные проблемы невынашивания беременности. Цикл кли¬
нических лекций. М., 1999.
5. Системная энзимотерапия /Под ред. В.И.Мазурова, А.М.Лила,
Ю.И.Стернина. СПб., 1995.
6. Сухих Г.Т., Божедомов В.А., Малинина Э.В. и др. Материалы II Между¬
народной конференции по системной энзимотерапии. М., 1996.
7. Узлова Т.В. Рос. вестн. акуш.-гин. 2001; 1: 61-3.
8. Хлынова С А. Автореф. дис. ...канд.мед. наук. М., 2001.
9. Ходжаева З.С., Кирющенков П.А. Российский Национальный конгресс
"Человек и лекарство": Тезисы доклада. М., 2001; 180 с.